Visual Universitätsmedizin Mainz

Strukturproteine in der Pathogenese chronischer Lebererkankungen

Arbeitsgruppenleitung:

Univ.-Prof. Dr. med. Beate K. Straub

Tel. 06131 17-7301

 beate.straub@unimedizin-mainz.de

 

Arbeitsgruppenmitglieder:

Dr. phil. nat. Hagen Witzel (Postdoc)
Dr. med. Dirk Ridder (Assistenzarzt)

Karin Molter (MTA)
Sabine Jakobowski (MTA)

 

Frühere Arbeitsgruppenmitglieder (Heidelberg):

  • Lena Pawella (Dr. rer. nat., 2009-2014)
  • Merita Hashani (MD PhD, 2009-2011)
  • Benedek Gyöngyösi (MD, 2009-2010)
  • Pamela Stöffel (Dr. med., 2006-2009)
  • Oscar Cahyadi (Dr. med., 2005-2011)

 

Projekt: Lipidtropfen-assoziierte Proteine bei Steatose und Steatohepatitis sowie in der Hepatokarzinogenese


Die Leberparenchymverfettung (Steatosis hepatis) zählt zu den häufigsten chronischen Lebererkrankungen in den westlichen Industrieländern und ist durch verschiedene Umstände ausgelöst, wie z.B. durch Alkoholkonsum, metabolisches Syndrom, Medikamente und Toxine sowie durch eine chronische Hepatitis C. Eine blande hepatozelluläre Steatose kann zu einer Steatohepatitis fortschreiten, zu einer Leberzirrhose führen und die Entstehung von Hepatozellulären Karzinomen begünstigen. Eine Steatose ist charakterisiert durch eine Akkumulation von Lipidtropfen mit einem Triacylyceridgehalt, der 5 % des Lebergewichts überschreitet. Lipidtropfen sind dynamische Zellorganellen, deren Biogenese, Strukturerhalt und Abbau von amphiphilen Proteinen der PAT/Perilipin-Familie reguliert wird (Perilipin, Adipophilin, TIP47, S3-12, MLDP; gemäß aktueller Nomenklatur Perilipine 1-5). Aus Tier- und Zelkulturmodellen ist bekannt, dass PAT-Proteine Lipidtropfen stabilisieren und deren Lipolyse kontrollieren. Ein Fehlen von Perilipin in Mäusen führt selbst unter Hochfettdiät zu einer besonders schlanken Maus. Ein Fehlen von Adipophilin oder TIP47 in Mäusen verhindert die Entstehung einer Leberzellverfettung. Während Adipophilin und TIP47 nahezu ubiquitär vorkommen, wurde Perilipin lange Zeit für spezifisch für Adipozyten gehalten.

Unsere Arbeitsgruppe konnte zeigen, dass humane Hepatozyten bei einer Steatose neben Adipophilin, TIP47, MLDP und S3-12 de novo Perilipin bilden.  PAT-Proteine zeigen dabei ein differentielles Vorkommen an unterschiedlich großen Lipidtropfen, in verschiedenen Zelltypen (Hepatozyten, hepatische Sternzellen), in verschiedenen Leberzonen (periportal versus perizentral), bei unterschiedlichem Steatosegrad und gemäß zeitlicher Entwicklung einer Steatose (akute mikrovesikuläre versus chronische makrovesikuläre Verfettung). Während TIP47 und MLDP an mikrovesikuläre Lipidtropfen bei einer akuten Leberzellschädigung rekrutiert werden, stellt Adipophilin einen generellen Lipidtropfenmarker auch in anderen Zelltypen dar, und Perilipin kommt nicht bei akuter Schädigung vor, sondern wird erst im Verlauf einer chronischen Steatose gebildet. Daraus kann geschlussfolgert werden, dass PAT-Proteine wichtig für Reifung und Abbau verschiedener Lipidtropfen-Subpopulationen sind. Interessanterweise ist eine Akkumulation kleiner Lipidtropfen und deren assoziierter Proteine ein häufiges Phänomen vieler menschlicher Malignome, insbesondere dem hepatozellulären Karzinom, was als Hinweis für einen veränderten Tumorstoffwechsel interpretiert werden kann (lipogener Phänotyp/ Warburg-Effekt). EIne Herunterregulation von Adipophilin und/oder TIP47 in Kulturzellen verringert nicht nur die Triacylglyceridspeicherung in Lipidtropfen, sondern führt auch konsekutiv zu einer Hochregulation anderer PAT-Proteine wie MLDP und Perilipin.

Aktuell werden die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen und funktionellen Aspekte des PAT-Protein-Metabolismus bei Steatose, Steatohepatitis und in der Hepatokarzinogenese weiter in situ, in vitro und in vivo in Mausmodellen untersucht.

 

Literatur (Auszug):

  • Staufner C, Lindner M, Dionisi-Vici C, Freisinger P, Dobbelaere D, Douillard C, Makhseed N, Straub BK, Kahrizi K, Ballhausen D, la Marca G, Kölker S, Haas D,  Hoffmann GF, Grünert SC, Blom HJ. (2016) Adenosine kinase deficiency: expanding the clinical spectrum and evaluating therapeutic options. J Inherit Metab Dis.;39(2):273-83.
  • Kondylis V, Polykratis A, Ehlken H, Ochoa-Callejero L, Straub BK, Krishna-Subramanian S, Van TM, Curth HM, Heise N, Weih F, Klein U, Schirmacher P, Kelliher M, Pasparakis M. (2015) NEMO Prevents Steatohepatitis and Hepatocellular Carcinoma by Inhibiting RIPK1 Kinase Activity-Mediated Hepatocyte Apoptosis. Cancer Cell.;28(5):582-98.
  • Staufner C, Haack TB, Köpke MG, Straub BK, Kölker S, Thiel C, Freisinger P, Baric I, McKiernan PJ, Dikow N, Harting I, Beisse F, Burgard P, Kotzaeridou U, Lenz D, Kühr J, Himbert U, Taylor RW, Distelmaier F, Vockley J, Ghaloul-Gonzalez L, Ozolek JA, Zschocke J, Kuster A, Dick A, Das AM, Wieland T, Terrile C, Strom TM, Meitinger T, Prokisch H, Hoffmann GF. (2016) Recurrent acute liver failure due to NBAS deficiency: phenotypic spectrum, disease mechanisms, and therapeutic concepts. J Inherit Metab Dis.;39(1):3-16.
  • Straub BK. (2015) [Lipid droplet-associated proteins : Importance in steatosis, steatohepatitis and hepatocarcinogenesis]. Pathologe.;36 Suppl 2:146-52.
  • Kamili A, Roslan N, Frost S, Cantrill LC, Wang D, Della-Franca A, Bright RK, Groblewski GE, Straub BK, Hoy AJ, Chen Y, Byrne JA. (2015) TPD52 expression increases neutral lipid storage within cultured cells. J Cell Sci.; 128(17):3223-38.
  • Haack TB, Staufner C, Köpke MG, Straub BK, Kölker S, Thiel C, Freisinger P, Baric I, McKiernan PJ, Dikow N, Harting I, Beisse F, Burgard P, Kotzaeridou U, Kühr J, Himbert U, Taylor RW, Distelmaier F, Vockley J, Ghaloul-Gonzalez L, Zschocke J, Kremer LS, Graf E, Schwarzmayr T, Bader DM, Gagneur J, Wieland T, Terrile C, Strom TM, Meitinger T, Hoffmann GF, Prokisch H. (2015) Biallelic Mutations in NBAS Cause Recurrent Acute Liver Failure with Onset in Infancy. Am J Hum Genet.;97(1):163-9.
  • Ehlken H, Krishna-Subramanian S, Ochoa-Callejero L, Kondylis V, Nadi NE, Straub BK, Schirmacher P, Walczak H, Kollias G, Pasparakis M. (2014) Death receptor-independent FADD signalling triggers hepatitis and hepatocellular carcinoma in mice with liver parenchymal cell-specific NEMO knockout. Cell Death Differ.;21(11):1721-32.
  • Pawella LM, Hashani M, Eiteneuer E, Renner M, Bartenschlager R, Schirmacher P, Straub BK*. (2014) Perilipin discerns chronic from acute hepatocellular steatosis. J Hepatol.;60(3):633-42.
  • Gruber S, Straub BK, Ackermann PJ, Wunderlich CM, Mauer J, Seeger JM, Büning H, Heukamp L, Kashkar H, Schirmacher P, Brüning JC, Wunderlich FT. (2013) Obesity promotes liver carcinogenesis via Mcl-1 stabilization independent of IL-6Rα signaling. Cell Rep.;4(4):669-80.
  • Straub BK*, Gyoengyoesi B, Koenig M, Hashani M, Pawella LM, Herpel E, Mueller W, Macher-Goeppinger S, Heid H, Schirmacher P. (2013) Adipophilin/perilipin-2 as a lipid droplet-specific marker for metabolically active cells and diseases associated with metabolic dysregulation. Histopathology.;62(4):617-31.
  • Liu Q, Bruns H, Schultze D, Xue Y, Zorn M, Flechtenmacher C, Straub BK, Rauen U, Schemmer P. (2012) HTK-N, a modified HTK solution, decreases preservation injury in a model of microsteatotic rat liver transplantation. Langenbecks Arch Surg.;397(8):1323-31.
  • Lenz LS, Marx J, Chamulitrat W, Kaiser I, Gröne HJ, Liebisch G, Schmitz G, Elsing C, Straub BK, Füllekrug J, Stremmel W, Herrmann T. (2011) Adipocyte-specific inactivation of Acyl-CoA synthetase fatty acid transport protein 4 (Fatp4) in mice causes adipose hypertrophy and alterations in metabolism of complex lipids under high fat diet. J Biol Chem.;286(41):35578-87.
  • Pawella LM, Hashani M, Schirmacher P, Straub BK*. (2010) [Lipid droplet-associated proteins in steatosis. Effects of induction and siRNA-mediated downregulation of PAT proteins in cell culture models of hepatocyte steatosis]. Pathologe. 31 Suppl 2:126-31.
  • Straub BK*, Herpel E, Singer S, Zimbelmann R, Breuhahn K, Macher-Goeppinger S, Warth A, Lehmann-Koch J, Longerich T, Heid H, Schirmacher P. (2010) Lipid droplet-associated PAT-proteins show frequent and differential expression in neoplastic steatogenesis. Mod Pathol. 23 (3):480-92.
  • Straub BK and Schirmacher P. (2010) Pathology and Biopsy Assessment of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Dig. Dis. 28:197-202 (Review).
  • Straub BK*, Stoeffel P, Heid H, Zimbelmann R and Schirmacher P. (2008) Differential pattern of lipid droplet-associated proteins and de novo perilipin expression in hepatocyte steatogenesis. Hepatology. 47 (6): 1936-1946.

 

Projekt: Zell-Zell-Kontakte in der Organogenese und Hepatokarzinogenese


Zell-Zell-Kontakte sind für multizelluläre Organismen eine Grundvoraussetzung und spielen u.a. bei der Embryo- und Organogenese eine essentielle Rolle. Veränderungen der Zell-Zell-Verbindungen vom Typ der sogenannten „Adherens Junctions“ (AJ) sind daneben maßgeblich bei der Entstehung, Progression und Metastasierung von Karzinomen beteiligt. Die Transmembran-Glykoproteine der AJ, klassische Cadherine, werden zell- bzw. gewebs- und differenzierungsspezifisch synthetisiert, zum Beispiel wird E-Cadherin typischerweise von epithelialen Zellen gebildet, N-Cadherin hingegen wurde zuerst in neuronalen Zellen, dann auch in mesenchymalen Zellen nachgewiesen. Der Verlust der membranären E-Cadherin-Expression und die Überexpression von N-Cadherin wurde bei verschiedenen Karzinomen, so auch dem hepatozellulären Karzinom, mit Invasion und Metastasierung korreliert und als „epithelial-mesenchymale Transition“ (EMT) der Tumorzellen gedeutet, die für den Patienten mit einer schlechten Prognose einhergeht. Aktuelle Daten belegen, dass Hepatozyten und hepatozytäre Zellkulturzellen neben E- unerwarteterweise auch N-Cadherin bilden und in AJ in Form von Heterodimeren vorliegen. Dies widerspricht zum einen der Vorstellung, dass epitheliale Zellen kein N-Cadherin tragen, zum anderen stellt es das gängige Dogma in Frage, dass E- und N-Cadherin eine grundsätzlich gegenläufige Verteilung in unterschiedlichen Geweben aufweisen und gegensätzliche Funktionen erfüllen. In Kooperation mit Abteilung Zellbiologie, DKFZ Heidelberg, unter Leitung von Prof. Dr. Werner W. Franke, werden die AJ von Hepatozyten, hepatozellulären Karzinomen und davon abgeleiteten Kulturzellen deswegen mit proteinbiochemischen, molekularbiologischen, fluoreszenz- und elektronenmikroskopischen Methoden analysiert und ihre Bedeutung für die Organo- sowie Tumorigenese aufgeklärt. Hiermit können nicht nur Rückschlüsse auf die Hepatogenese und Hepatokarzinogenese gezogen werden, sondern auch auf die normale Entwicklung und die Bildung und Progression von Tumoren im Allgemeinen.

 

Literatur (Auszug):

  • Ueberham E, Glockner P, Gohler C, Straub BK, Teupser D, Schonig K, Braeuning A, Hohn AK, Jerchow B, Birchmeier W, Gaunitz F, Arendt T, Sansom O, Gebhardt R, Ueberham U. (2015) Global Increase of p16INK4a in APC-deficient Mouse Liver Drives Clonal Growth of p16INK4a Negative Tumors. Mol Cancer Res.;13(2):239-49.
  • Dovzhanskiy DI, Hartwig W, Lázár NG, Schmidt A, Felix K, Straub BK, Hackert T, Krysko DV, Werner J. (2012) Growth inhibition of pancreatic cancer by experimental treatment with 4-phenylbutyrate is associated with increased expression of Connexin 43. Oncol Res.;20(2-3):103-11.
  • Has C, Spartà G, Kiritsi D, Weibel L, Moeller A, Vega-Warner V, Waters A, He Y, Anikster Y, Esser P, Straub BK, Hausser I, Bockenhauer D, Dekel B, Hildebrandt F, Bruckner-Tuderman L, Laube GF. (2012) Integrin a3 mutations with kidney, lung, and skin disease. N Engl J Med.;366(16):1508-14.
  • Géraud C, Evdokimov K, Straub BK, Peitsch WK, Demory A, Dörflinger Y, Schledzewski K, Schmieder A, Schemmer P, Augustin HG, Schirmacher P, Goerdt S. (2012) Unique cell type-specific junctional complexes in vascular endothelium of human and rat liver sinusoids. PLoS One.;7(4):e34206.
  • Worzfeld T, Swiercz JM, Looso M, Straub BK, Sivaraj KK, Offermanns S. (2012) ErbB-2 signals through Plexin-B1 to promote breast cancer metastasis. J Clin Invest.;122(4):1296-305.
  • Madhusudhan T, Wang H, Straub BK, Gröne E, Zhou Q, Shahzad K, Müller-Krebs S, Schwenger V, Gerlitz B, Grinnell BW, Griffin JH, Reiser J, Gröne HJ, Esmon CT, Nawroth PP, Isermann B. Cytoprotective signaling by activated protein C requires protease-activated receptor-3 in podocytes. Blood. 2012 Jan 19;119(3):874-83.
  • Straub BK, Rickelt S, Zimbelmann R, Grund C, Kuhn C, Iken M, Ott M, Schirmacher P, Franke WW. (2011) E-N-cadherin heterodimers define novel adherens junctions connecting endoderm-derived cells. J Cell Biol.;195(5):873-87.
  • Patonai A, Erdélyi-Belle B, Korompay A, Somorácz A, Straub BK, Schirmacher P, Kovalszky I, Lotz G, Kiss A, Schaff Z. (2011) Claudins and tricellulin in fibrolamellar hepatocellular carcinoma. Virchows Arch. ;458(6):679-88.
  • Schledzewski K, Géraud C, Arnold B, Wang S, Gröne HJ, Kempf T, Wollert KC, Straub BK, Schirmacher P, Demory A, Schönhaber H, Gratchev A, Dietz L, Thierse HJ, Kzhyshkowska J, Goerdt S. (2011) Deficiency of liver sinusoidal scavenger receptors stabilin-1 and -2 in mice causes glomerulofibrotic nephropathy via impaired hepatic clearance of noxious blood factors. J Clin Invest.;121(2):703-14.
  • Wuchter P, Boda-Heggemann J, Straub BK, Grund C, Kuhn C, Krause U, Seckinger A Peitsch WK, Spring H, Ho AD and Franke WW (2007). Processus and recessus adhaerentes: giant adherens cell junction systems connect and attract human mesenchymal stem cells. Cell Tissue Res. 328(3):499-514.
  • Gottschling S, Eckstein V, Saffrich R, Jonás A, Uhrig M, Krause U, Seckinger A, Miesala K, Horsch K, Straub BK and Ho AD. (2007) Primitive and committed human hematopoietic progenitor cells interact with primary murine neural cells and are induced to undergo self-renewing cell divisions. Exp Hematol. 35(12):1858-71.
  • Straub BK (2004). “Das Cortex adhaerens Mosaik: Charakterisierung einer neuen Art von Zell-Zell-Verbindung in der Augenlinse“. M.D. thesis, Medical Faculty of the Ruprecht-Karl University Heidelberg. p1-155.
  • Straub BK, Schnölzer M, Korf U, Kempf T, Spring H, Kuhn C and Franke WW (2003). A novel type of junction system: The cortex adhaerens mosaic of lens fiber cells. J Cell Sci 116: 4985-4995.

 

Kooperationspartner:

  • Prof. Dr. Werner W. Franke, Dr. Hans Heid (Abteilung Helmholtz-Professur Zellbiologie, Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg)
  • Prof. Dr. Jennifer Byrne (Sydney, Australien)
  • Prof. Dr. András Kiss (2tes Pathologisches Institut, Semmelweis-Universität, Budapest, Ungarn)

 

Drittmittel:

  • 2015 - 2018: DFG STR 1160/1-2: „Lipid droplets and associated proteins in chronic liver diseases and hepatocarcinogenesis“.
  • 2013 - 2014: DAAD projektbezogener Personenaustausch mit Ungarn (Heidelberg: PD Beate Straub, Prof. Peter Schirmacher – Budapest: Prof. Zsuzsa Schaff, Prof. András Kiss) “Expression profile of hepatocellular carcinoma”.
  • 2012: Stiftungsmittel der Vereinigten Studienverwaltung der Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg.
  • 2010 - 2014: DFG STR 1160/1-1: „Bedeutung Lipidtropfen-assoziierter Proteine der PAT-Familie für Steatose und Steatohepatitis“.
  • 2008: Ferdinand Heinrich Mörsel Stiftung der Vereinigten Studienverwaltung der Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg
  • 2006 - 2007: Landesstiftung Baden-Württemberg: Verbundprojekt Hepato-karzinogenese.
  • 2006 - 2007: DAAD projektbezogener Personenaustausch mit Ungarn (Heidelberg – Budapest, 2tes Pathologisches Institut, Semmelweis Universität Budapest).

 

Preise und Stipendien:

  • 2015: Rudolf-Virchow-Preis der Deutschen Gesellschaft für Pathologie (DGP für BS)
  • 2013 - 2014: HeiProMü-Stipendium der Medizinischen Fakultät Heidelberg (BS)
  • 2010: "Pathologist in Training Award" der Ultra-Path-Tagung XV in Richmond, Virginia, USA (BS)
  • 2010: 2ter Posterpreis der Deutschen Gesellschaft für Pathologie (DGP) in Berlin (LP)
  • 2009 - 2010: Olympia-Morata-Stipendium für Habilitandinnen der Medizinischen Fakultät Heidelberg (BS)
  • 2009: Posterpreis des 25ten Kongresses der "German Association for the Study of the Liver" (GASL) in Heidelberg (BS)
  • 2005 - 2007: Young Investigator Award der Medizinischen Fakultät Heidelberg (BS)
  • 2005: Joachim-Siebeneicher Dissertations-Preis für Biomedizinische Forschung (BS)

 

Jobs:

Medizinstudenten, die an einer experimentellen medizinischen Dissertation Interesse haben, sind herzlich willkommen