Strukturproteine in der Pathogenese chronischer Lebererkankungen

Die Leberparenchymverfettung (Steatosis hepatis) zählt zu den häufigsten chronischen Lebererkrankungen in den westlichen Industrieländern und ist durch verschiedene Umstände ausgelöst, wie z.B. durch Alkoholkonsum, metabolisches Syndrom, Medikamente und Toxine sowie durch eine chronische Hepatitis C. Eine blande Steatose kann zu Steatohepatitis und Leberzirrhose fortschreiten, und die Entstehung Hepato­zellulärer Karzinome (HCCs) begünstigen. Lipidtropfen sind dynamische Zell­organellen, deren Biogenese, Strukturerhalt und Abbau von amphiphilen Proteinen der Perilipin-Familie reguliert wird. Aus Tier- und Zelkulturmodellen ist bekannt, dass Perilipine Lipidtropfen stabilisieren und deren Lipolyse kontrollieren. Das Fehlen eines oder mehrerer Perilipine führt zelltypspezifisch zu einer deutlichen Reduktion von Lipidtropfen.

Unsere Arbeitsgruppe konnte zeigen, dass Perilipine bei der Steatogenese im Menschen differentiell an unterschiedlich großen Lipidtropfen, in verschiedenen Zelltypen (Hepato­zyten, hepatische Sternzellen), in verschiedenen Leberzonen (periportal versus perizentral), bei unterschiedlichem Steatosegrad und gemäß zeitlicher Entwicklung alle Peri­lipine vorkommen, und bei chronischer Steatose in Hepatozyten de novo Perilipin 1 gebildet wird. Perilipine sind essentiell für Reifung und Abbau verschiedener Lipidtropfen-Subpopulationen und greifen regulatorisch in die Lipolyse ein, so bindet Perilipin 5 an ATGL und PNPLA3 sowie Perilipin 1 an HSL. Der PNPLA3-Polymorphismus 148M ist mit verstärkter Steatogenese, Inflammation und Fibrose nicht nur steatotischer Leber­erkrankungen assoziiiert. In ballonierten Hepato­zyten bei Steatohepatitis sind Perilipine sowie Lipasen dereguliert.

Neben der Erforschung der Mechanismen der Steatohepatitis ist ein weiterer Schwerpunkt der Forschung die Untersuchung des Tumormetabolismus. Eine Akkumulation kleiner Lipidtropfen und eine Überexpression von Perilipin 2 sowie 3 sind häufiges Phänomen vieler menschlicher Malignome, insbesondere dem HCC, was als Hinweis für einen veränderten Tumorstoffwechsel interpretiert werden kann (lipogener Phänotyp/ Warburg-Effekt). Eine Herunterregulation von Perilipin 2 und / oder Perilipin 3 in Zellkulturlinien oder in der Maus verringert nicht nur die Triacylglycerid­speicherung in Lipidtropfen, sondern führt auch konsekutiv zu einer Hochregulation anderer Perilipine wie Perilipin 5 und Perilipin 1. Aktuell werden die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen und funktionellen Aspekte bei Steatose, Steatohepatitis und in der Hepatokarzinogenese weiter in situ, in vitro und in vivo in Mausmodellen untersucht.

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Zell-Zell-Kontakte sind für multizelluläre Organismen eine Grundvoraussetzung und spielen u.a. bei der Embryo- und Organogenese eine essentielle Rolle. Veränderungen der Zell-Zell-Verbindungen vom Typ der sogenannten „Adherens Junctions“ (AJ) sind daneben maßgeblich bei der Entstehung, Progression und Metastasierung von Karzinomen beteiligt. Die Transmembran-Glykoproteine der AJ, klassische Cadherine, werden zell- bzw. gewebs- und differenzierungsspezifisch synthetisiert, zum Beispiel wird E-Cadherin typischerweise von epithelialen Zellen gebildet, N-Cadherin in neuronalen und mesenchymalen Zellen. Der Verlust der membranären E-Cadherin-Expression und die Überexpression von N-Cadherin wurde bei verschiedenen Karzinomen, so auch dem hepatozellulären Karzinom, mit Invasion und Metastasierung korreliert und als „epithelial-mesenchymale Transition“ (EMT) der Tumorzellen gedeutet, die für den Patienten mit einer schlechten Prognose einhergeht. Die Arbeitsgruppe konnte zeigen, dass Hepatozyten und hepatozytäre Zellkulturzellen neben E- auch N-Cadherin bilden und diese in AJ in Form von Heterodimeren vorliegen. E- und N-Cadherin bleiben auch während der Hepato- und Cholangiokarzinogenese relativ stabil exprimiert, so dass sie als Marker für primäre Lebertumoren Anwendung finden können. Das Zelltyp-spezifische Vorkommen von E- und N-Cadherin widerspricht zum einen der Vorstellung, dass epitheliale Zellen kein N-Cadherin tragen, zum anderen stellt es das gängige Dogma in Frage, dass E- und N-Cadherin eine grundsätzlich gegenläufige Verteilung in unterschiedlichen Geweben aufweisen und gegensätzliche Funktionen erfüllen. Die AJ von Hepatozyten, hepatozellulären Karzinomen und davon abgeleiteten Kulturzellen werden deswegen mit proteinbiochemischen, molekularbiologischen, fluoreszenz- und elektronenmikroskopischen Methoden analysiert und ihre Bedeutung für die Organo- sowie Tumorigenese weiter aufgeklärt. Hiermit können nicht nur Rückschlüsse auf die Hepatogenese und Hepatokarzinogenese gezogen werden, sondern auch auf die normale Entwicklung und die Bildung und Progression von Tumoren im Allgemeinen.

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