Arbeitsgruppe: Prof. Dr. med. Markus Möhler

Ziele unserer Arbeitsgruppe sind die Charakterisierung von prognostischen und prädiktiven Biomarkern für die personalisierte Medizin. Transkriptomanalysen und Therapieentscheidungen prospektiv und retrospektiv zu bewerten, die detaillierte Beschreibung des Tumor-Mikroenvironment mit dessen Heterogenität und Veränderung während des Progresses der Erkrankung sowie damit verbundene innovative zielgerichtete (Immun-) Therapien, sind die Zukunft neuer klinischer Ansätze.

Unsere Arbeitsgruppe entwickelt neue molekulare und immunologische Therapieoptionen, und untersucht relevante molekulare Marker zur Verbesserung des Überlebens von Patienten mit soliden Tumoren des GI-Trakts. Dieses Biologisches Targeting von gastrointestinalen Tumoren, die Regulation von immunologischen Abwehr- und Resistenzmechanismen, Apoptosesignalwegen und die Überführung dieser Erkenntnisse in translationale Programme von klinischen Phase I-III Studien im Netzwerk der deutschen AIO- und europäischen EORTC–Studiengruppen sind die Grundbausteine unserer Arbeit. Wir organisieren, begleiten und führen Deutschland-, Europa und weltweite Studien durch, entwickeln translationale Rahmenprogramme und arbeiten Studien wissenschaftlich auf. Zudem werden Forschungs-Studien inklusive wissenschaftlicher Projekte betreut. Die wissenschaftlichen Begleitprogramme beinhalten unter anderem das Einsammeln und Aufarbeiten von biologischem Material (Gewebeproben, Serum) sowie die Durchführung immunologischer und molekularbiologischer Methoden (RT-PCR, IHC, NGS, ELISA, FACS).

Ein weiterer Schwerpunkt unserer Untersuchungen liegt auf der tumorinduzierten Immunsuppression und deren Überwindung in humanen ex vivo Tumormodellen. Dafür legen wir einerseits unseren Schwerpunkt auf onkolytische Viren und zum anderen auf Immuncheckpoint- Inhibitoren.

Mit dem Wissen, dass Parvoviridae humane kolorektale und hepatobiliäre Krebszellen (Darm-, Leber, und Gallengangskrebs) infizieren können, wollen wir die Parvovirus H-1 (H-1PV) Infektion von GI-Krebszellen untersuchen. Die aktuellen Projekte zielen darauf ab, die präklinischen Bedeutungen verschiedener Parvovirus (PV)-Stämme für die Virotherapie von Darmkrebs vorzubereiten.  Dieses Projekt ermöglicht die Bestimmung von einzelnen Parvovirus-Varianten, die durch effektive Tumorzelllyse und die Induktion einer anti-Tumor Immunantwort den besten Behandlungsvorteil bieten. Ziel ist es, zusätzlich zur Virus-induzierten Tumorzerstörung auch körpereigene Immunzellen zu aktivieren.

Darüber hinaus wird die Beurteilung der erfolgreichen Infektion und Auslösung des Zelltodes von Tumorzellen sowie die Produktion von Viren in Gewebekulturen von Patienten einen weiteren Schritt in Richtung patientenorientierter Medizin mit sich selbst verbreitenden, und für den Menschen ungefährlichen (apathogenen) onkolytischen Parvoviren ermöglichen.

Zudem sind Checkpoint-Inhibitoren eine interessante therapeutische Möglichkeit zur aktiven Verstärkung der tumoralen Immunogenität und zur Unterdrückung des rezeptor-vermittelten Immune-Escapes („Immunentkommens“). Durch innovative Kombination von Checkpoint-Inhibitoren wie Nivolumab, Ipilimumab oder Avelumab mit zielgerichteten Therapien (sogenannten targeted therapies) oder Chemotherapien soll eine effiziente Tumorzelllyse mit erfolgreicher Immunzellaktivierung erreicht werden. Viele humane Tumore weisen in ihrer Mikroumgebung eine starke Anreicherung von immunsupprimierenden Zellen, wie regulatorische T-Zellen (Treg), M2–Makrophagen oder Myeloide Suppressorzellen (MDSC), auf. Diese Zellen exprimieren CTLA-4, PD-1 oder PD-L1 auf ihrer Oberfläche und sind daher ein idealer Angriffspunkt für Checkpoint-Inhibitoren. Auch auf der Oberfläche von Tumorzellen spielt die Expression von CTLA-4, PD-L1 und PD-1 eine entscheidende Rolle und vermittelt so unter anderem die Hemmung der zytotoxischen NK- und CD8- T- Zellen (CTL). Mit Hilfe eines humanen gastrointestinalen ex vivo Tumormodels untersuchen wir, wie effizient die Blockade von CTLA-4, PD-1 oder PD-L1 auf die Aktivierung von CTL und NK-Zellen wirkt und wie sie effektiv kombiniert werden kann.

Research focus (Pdf , 92,8 KB)

• Dr. rer. nat. Maike Delic, Dipl. Biol.
• Dr. rer. nat. Annett Maderer, Dipl. Biol.
• Katrin Göpfert, Dipl. Biol.
• Monika Linnig, BTA
• Katrin Khillimberger, B.Sc.
• Petra Pabst, CTA

• Biologische prognostische und prädiktive Marker für Tumore des Gastrointestinaltrakts; in vitro, in  vivo und innerhalb klinischer Phase I-III Studien,
• Aktivierung des Immunsystems durch onkolytische Viren,
• Kombination von klassischen Tumortherapiekonzepten mit Immuncheckpointblockade,
• Umsetzung der S3-Leitlinie „Diagnostik und Therapie des Magenkarzinoms".

• J. Nüesch, Tumorvirologie, Deutsches Krebsforschungszentrum, Heidelberg,
• I. Ben Aharon, Universität Haifa, Israel,
• B. Brenner, Davidoff Cancer Center, Rabin Medical Center, Israel,
• F. Lordick, I. Gockel und R. Thieme, Universität Leipzig,
• A. Siebenhüner und R. Langer, Universität Linz,
• NHMRC, Universität Sydney BMBF/EU-Projekte: Oncorelief, Decide, Relevium.