Visual Universitätsmedizin Mainz

Arbeitsgruppenleiter

Prof. Dr. med. Möhler
Prof. Dr. med. Markus Möhler
Leiter der gastroenterologisch-onkologischen Ambulanz Facharzt für Innere Medizin, Gastroenterologe, ESMO-zertifizierter Onkologe

markus.moehler@unimedizin-mainz.de
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Forschungsschwerpunkte

Die gastrointestinale (GI)-Onkologie ist ein bedeutender Entwicklungsbereich für gezielte molekulare und immunologisch orientierte Diagnostik und Therapien  in der Onkologie.

Ziele unserer Arbeitsgruppe sind die Charakterisierung von prognostischen und prädiktiven Biomarkern für die personalisierte Medizin. Transkriptomanalysen und Therapieentscheidungen prospektiv und retrospektiv zu bewerten, die detaillierte Beschreibung des Tumor-Mikroenvironment mit dessen Heterogenität und Veränderung während des Progress einer Erkrankung sowie damit verbundene innovative Immuntherapien sind die Zukunft neuer therapeutischer Ansätze.

Unsere Arbeitsgruppe entwickelt neue molekulare und immunologische Therapieoptionen und relevante molekulare Marker zur Verbesserung des Überlebens von Patienten mit Tumoren des Gastrointestinaltrakts. Dieses Biologisches Targeting von gastrointestinalen-Tumoren, die Regulation von immunologischen Abwehr- und Resistenzmechanismen, Apoptose-signalwegen und die Überführung dieserer Erkenntnisse in translationale Programme von klinischen Phase I-III Studien im Netzwerk der deutschen AIO- und europäischen EORTC–Studiengruppen sind die Grundbausteine unserer Triebfedern.

Ein weiterer Baustein ist die Untersuchung verschiedener Arten das vom Tumor auf verschiedenen Wegen supprimierte Immunsystem zu reaktivieren. Dafür legen wir einerseits unseren Schwerpunkt auf die onkolytischen Viren und zum anderen auf die Aktivierung des Wnt/ß-Catenin Signalwegs durch die Blockade von DKK-1.

Mit dem Wissen, dass Parvoviridae humane kolorektale und hepatobiliäre Krebszellen (Darm-, Leber, und Gallengangskrebs) infizieren können, wollen wir die Parvovirus H-1 (H-1PV) Infektion von GI-Krebszellen untersuchen. Die aktuellen Projekte zielen darauf ab, die präklinischen Bedeutungen verschiedener Parvovirus (PV)-Stämme für die Virotherapie von Darmkrebs vorzubereiten. Dieses Projekt wird uns ermöglichen, einen Behandlungsvorteil von einzelnen Parvovirus-Varianten zu bestimmen und zudem die Vermehrung in humanen Krebszellen nicht nur im Hinblick auf einen erhöhten Zelltod, sondern auch über die Auslösung einer Anti-Tumor-Immunantwort zu erkennen und zu bestimmen. Ziel ist es, zusätzlich zur Virus-induzierten Tumorzerstörung auch körpereigene Immunzellen zu aktivieren.

Darüber hinaus wird die Beurteilung der erfolgreichen Infektion und Auslösung des Zelltodes von Tumorzellen sowie die Produktion von Viren in Gewebekulturen von Patienten einen weiteren Schritt in Richtung patientenorientierter Medizin mit sich selbst verbreitenden, und für den Menschen ungefährlichen (apathogenen) onkolytischen Parvoviren ermöglichen.

Zudem ist die Kombination mit Checkpoint-Inhibitoren eine interessante therapeutische Erweiterung zur aktiven Verstärkung der tumoralen Immunogenität und zur Unterdrückung des rezeptor-vermittelten Immune-Escapes („Immunentkommens“).

Der Wnt- Signalweg spielt eine entscheidende Rolle bei der embryonalen Entwicklung. In Tumoren konnte gezeigt werden, dass die Dickkopf-1 (DKK-1) induzierte Hemmung des Wnt/ß-Cathenin Signalwegs mit einer verstärkten Progression und Metastasierungswahrscheinlichkeit einhergeht. Verstärkte Expression von DKK-1 und erhöhte Serumlevel konnte in verschiedensten Tumorentitäten nachgewiesen werden. Daher stellt die Blockade von DKK-1 einen vielversprechenden Therapieansatz dar, die mit verringertem Tumorwachstum einhergeht. Im Rahmen von in vitro Untersuchungen, testen wir die DKK-1 Blockade bei Gallengangskarzinom. Dabei liegt der Fokus auf der Aktivierung von T- Effektor- und NK-Zellen sowie auf der Analyse der regulatorischen T- Zellen und MDSCs.

Wissenschaftliche Kooperationen

Extern:

·        J. Rommelaere, Tumorvirologie, Deutsches Krebsforschungszentrum, Heidelberg

·        B. Brenner, Davidoff Cancer Center, Rabin Medical Center, Israel

·        F. Lordick, I. Gockel und R. Thieme, Universität Leipzig

Johannes Gutenberg-Universität (intern, in Auszügen):

·        M. Theobald und Mitarbeiter M. Munder, T. Kindler, III. Medizinische Klinik und Poliklinik, Hämatologie/Onkologie

·        W. Roth und Mitarbeiter A. Schad, M. Kloth, B. Straub, S. Försch, Institut für Pathologie

·        H. Lang und Mitarbeiter P. Grimminger u.a. Klinik für Allgemeinchirurgie

·        IZKS

Publikationen

Publikationsverzeichnis (Pdf , 237,5 KB)

Mitgliedschaften (Auswahl)

·         American Society of Clinical Oncology (ASCO)

·         Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO)

·         DGVS - Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten

·         Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Gentherapie (DAGGT)

·         European Society of Medical Oncology (ESMO)

·         European Organisation of Research an Treatment of Cancer (EORTC)

·         Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO)

·         Deutsche Krebsgesellschaft (DKG)

·         Europäische Gesellschaft für Endosonographie (EURO EUS)

Translationales Forschungslabor AG Dr. Möhler

Adresse:

Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz
I. Medizinische Klinik und Poliklinik
AG Dr. Möhler, Geb. 208/911
Langenbeckstrasse 1
55101 Mainz
Tel.: 06131-17-2918, oder 17-4278
Fax: 06131-17-5687
Email:  katrin.goepfert@unimedizin-mainz.de

Arbeitsbereiche: Verstärkung des Immunsystems gegen humane Tumoren

Tumore haben verschiedene Möglichkeiten, der humanen Immunantwort zu entgehen. Eine dieser Möglichkeiten ist die Induktion eines immunsuppressiven Milieus in der Tumorumgebung durch Unterstützung der Differenzierung und die sich daraus ergebende Anreicherung von regulatorischen T- Zellen (Treg) und myeloide Suppressorzellen (MDSC).

Ein erster Schwerpunkt ist die Analyse der Wirkung von Checkpoint-inhibitoren. Die Expression von CTLA-4 (zytotoxisches T- Lymphozyten assoziiertes Antigen-4) und PD-L1 (programmed death receptor- ligand 1) auf der Oberfläche von Tumorzellen spielt eine entscheidende Rolle im Milieus der Tumorumgebung. Im Gegensatz zu CTLA-4, ist die PD-L1 Expression durch IFNγ induzierbar. CTLA-4 und der PD-L1 Rezeptor PD-1 sind auf der Oberfläche von Tregs detektierbar, während MDSCs CTLA-4 und PD-L1 exprimieren. Mit Hilfe eines humanen ex-vivo Melanommodels untersuchen wir, wie die Blockade von CTLA-4 und PD-1 die Antitumor-Antwort des Immunsystems verstärkt und effektiv mit anderen Zytostatika oder gezielten Therapien kombiniert werxden kann.

Ein zweiter Schwerpunkt ist die Austestung der DKK-1 Neutralisierung mittels Antikörper. DKK-1 korreliert mit einer schlechten Prognose in verschiedenen Tumorentitäten und induziert ein immun-suppressives Milieu in der Tumorumgebung. Nach derzeitigen Wissensstand geschieht dies hauptsächlich über die Förderung der MDSC Entstehung.

Der dritte Themenbereich beschäftigt sich mit der Analyse von onkolytischen Viren. Onkolytische Viren haben die Fähigkeit, Tumore auf zwei Arten zu bekämpfen, indem sie Tumorzellen lysieren und gleichzeitig das Immunsystem aktivieren. Im Rahmen unserer Forschungsprojekte analysieren wir die onkolytischen Viren H-1PV und T-VEC auf ihre Wirkung im Immunsystem.

Katrin Göpfert (Dipl. Biol.)

Lebenslauf

2000

Schulabschluss: Abitur

2000 - 2008

Johann Wolfgang Goethe-Universität, Frankfurt am Main

Abschluss:

Diplom-Biologin

2009-

Johannes Gutenberg-Universität, Mainz

Experimentell

Wirkung der Checkpoint Inhibitoren Tremelimumab, Ipilimumab und Nivolumab und die Kombination von Ipilimumab mit Nivolumab auf:

- die CTL- Antwort, ausgelöst durch Tumor-assoziierte Antigene im Melanommodell

- die Überwindung der inhibierenden Wirkung von regulatorischen Zellen (Tregs, MDSCs)

Wirkung des DKK-1 neutralisierenden Antikörper DKN-01

- auf die Tumorzell- induzierte Hemmung der DC- Maturierung

- metastasierende Potential

- CTL- und NK- Zell- Antwort

- regulatorische Immunzellen (MDSC und Tregs

Wirkung der onkolytischen Viren H-1PV

- DC- Maturierung und Tumorantigen Präsentation

- CTL- und NK- Zell- Antwort

- regulatorische Immunzellen (MDSC und Tregs)

Absolvierte Doktoranden

Bernd Heinrich
Dominik Vogler

Publikationen

Goepfert K, Dinsart C, Rommelaere J, Foerster F, Moehler M. Rational Combination of Parvovirus H1 With CTLA-4 and PD-1 Checkpoint Inhibitors Dampens the Tumor Induced Immune Silencing. Front Oncol. 2019 May 28;9:425. doi: 10.3389/fonc.2019.00425. eCollection 2019. PubMed PMID: 31192129; PubMed Central PMCID: PMC6546938

Moehler M, Göpfert K, Lenz HJ. Outlook: Immunotherapy in Gastrointestinal Carcinoma - Innovative Strategies. Oncol Res Treat. 2018;41(5):313-315. doi:10.1159/000489047. Epub 2018 Apr 26. PubMed PMID: 29705792.

Nagel M, Schulz J, Maderer A, Goepfert K, Gehrke N, Thomaidis T, Thuss-Patience PC, Al-Batran SE, Hegewisch-Becker S, Grimminger P, Galle PR, Möhler M, Schattenberg JM. Cytokeratin-18 fragments predict treatment response and overall survival in gastric cancer in a randomized controlled trial. Tumour Biol. 2018 Mar;40(3):1010428318764007. doi: 10.1177/1010428318764007. PubMed PMID: 29534639.

Heinrich B, Klein J, Delic M, Goepfert K, Engel V, Geberzahn L, Lusky M, Erbs P, Preville X, Moehler M. Immunogenicity of oncolytic vaccinia viruses JX-GFP and TG6002 in a human melanoma in vitro model: studying immunogenic cell death, dendritic cell maturation and interaction with cytotoxic T lymphocytes. Onco Targets Ther. 2017 May 2;10:2389-2401; doi: 10.2147/OTT.S126320

Moehler M, Delic M, Goepfert K, Aust D, Grabsch HI, Halama N, Heinrich B, Julie C, Lordick F, Lutz MP, Mauer M, Alsina Maqueda M, Schild H, Schimanski CC, Wagner AD, Roth A, Ducreux M. Immunotherapy in gastrointestinal cancer: Recent results, current studies and future perspectives. Eur J Cancer. 2016 May;59:160-170. doi: 10.1016/j.ejca.2016.02.020. Epub 2016 Mar 31. Review. PubMed PMID: 27039171.

Moehler M, Goepfert K, Heinrich B, Breitbach CJ, Delic M, Galle PR, Rommelaere J. Oncolytic virotherapy as emerging immunotherapeutic modality: potential of parvovirus h-1. Front Oncol. 2014 May 1;4:92; doi: 10.3389/fonc.2014.00092

Maderer A, Plutizki S, Kramb JP, Göpfert K, Linnig M, Khillimberger K, Ganser C, Lauermann E, Dannhardt G, Galle PR, Moehler M. Moguntinones--new selective inhibitors for the treatment of human colorectal cancer. Mol Cancer Ther. 2014 Jun;13(6):1399-409. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-13-0224. Epub 2014 Apr 17. PubMed PMID: 24743703.

Moehler M, Goepfert K, Heinrich B, Breitbach CJ, Delic M, Galle PR, Rommelaere J. Oncolytic virotherapy as emerging immunotherapeutic modality: potential of parvovirus h-1. Front Oncol. 2014 May 1;4:92. doi: 10.3389/fonc.2014.00092. eCollection 2014. Review. PubMed PMID: 24822170; PubMed Central PMCID: PMC4013456.

Heinrich B, Goepfert K, Delic M, Galle PR, Moehler M. Influence of the oncolytic parvovirus H-1, CTLA-4 antibody tremelimumab and cytostatic drugs on the human immune system in a human in vitro model of colorectal cancer cells. Onco Targets Ther. 2013 Aug 20;6:1119-27. doi: 10.2147/OTT.S49371. eCollection 2013. PubMed PMID: 23986643; PubMed Central PMCID: PM

Immunologisches Forschungslabor, Verfügungsgebäude 911

Translationales Forschungslabor, Gebäude 208