TRP X33 - Rolle des Protease-activated receptor (PAR)2 Signalweges bei der metabolischen Anpassung im Verdauungstrakt

Förderzeitraum: 01.03.2019 – 31.08.2020

Projektskizze

Der Nährstoffüberschuss bei Fettleibigkeit führt zu einer metabolischen Umprogrammierung in mehreren Geweben, die umfangreiche Interaktion zwischen Organen und Zellen mit sich bringt. Experimentelle und klinische Studien zeigen, dass ein längerer Nährstoffüberschuss häufig die metabolische Anpassung beeinträchtigt, die pro-adipöse und pro-entzündliche Reaktionen hervorruft. Chronische Entzündungen fördern die Insulinresistenz und die damit verbundenen Komorbiditäten. Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes sind durch einen pro-thrombotischen Zustand gekennzeichnet, und klinische Studien zeigen eine starke Korrelation der Marker für die Gerinnungsaktivierung bei Stoffwechselstörungen. Koagulationsprotease-abhängige Signale über Protease-aktivierte Rezeptoren (PARs) sind eng mit Entzündungsreaktionen verknüpft. Die experimentellen Beweise stützen die Rolle des mit Tissue Factor und G-Protein gekoppelten PAR2-Signals bei der Regulation von IR- und Stoffwechselentzündungen bei ernährungsbedingter Fettleibigkeit. Ebenso fördern ein Anstieg der Plasminogenaktivator-Inhibitor-1-Spiegel und eine durch Fibrin verursachte Entzündung die Insulinresistenz bei Fettleibigkeit. Zusätzlich ist eine beeinträchtigte Thrombomodulin-abhängige Protein C-Aktivierung mechanistisch mit einer diabetischen Nierenerkrankung verbunden. Angesichts des vermehrten Einsatzes von direkten oralen Antikoagulanzien ist das Verständnis der Rolle spezifischer Gerinnungsproteasen bei der Regulation metabolischer Entzündungen von großer Bedeutung und könnte Einblicke in die Entwicklung neuartiger Behandlungsstrategien für Patienten mit thrombo-entzündlichen und kardio-metabolischen Erkrankungen liefern.

Mit neu entwickelten PAR2-Mutantenmäusen und Mäusen mit intestinal-Epithelzell-spezifischen Deletionen bestimmter Proteasen wollen wir die Rolle Protease-spezifischer Signale über PAR2 bei der Regulation post-prandialer Stoffwechselereignisse und der Darmpermeabilität in gesunden und Mausmodellen diätbedingter Fettleibigkeit untersuchen.

Projektleitung