TRP X32 - Bedeutung von EPCR für die Gefäßneubildung nach Ischämie

Förderzeitraum: 01.02.2019 – 31.08.2020

Projektskizze

Die gerinnungshemmenden Eigenschaften des Endothels werden unter anderem durch den endothelialen Protein C-Rezeptor (EPCR) vermittelt. EPCR wird auf Endothelzellen exprimiert, wo es Protein C bindet und dessen Umwandlung in aktiviertes Protein C (APC) vermittelt, eine zirkulierende Serinprotease, die über Protease-aktivierten Rezeptor-1 signalisiert. Frühere Studien konnten zeigen, dass der zelluläre APC-Weg zusätzlich und unabhängig von seinen gerinnungshemmenden Eigenschaften anti-apoptotische und entzündungshemmende Wirkungen entfaltet. Darüber hinaus legen Studien in präklinischen Modellen nahe, dass APC die Angiogenese nach Herz-, Nieren- oder Hirnischämie fördert. Die Rolle von EPCR selbst bei der Gefäßneubildung wurde bisher noch nie direkt untersucht. Darüber hinaus wird EPCR nicht nur auf Endothelzellen, sondern auch auf weiteren (möglicherweise proangiogenen) Zelltypen exprimiert, darunter Perizyten und hämatopoetische Stammzellen, wobei der zellspezifische Beitrag der EPCR-Signalgebung zur Bildung neuer Gefäße unbekannt ist. Unsere eigenen vorläufigen Daten in genetisch modifizierten Mäusen legen eine wichtige Rolle von EPCR auf Endothelzellen während der Neovaskularisierung nach Ischämie nahe, Darüber hinaus fanden wir, dass das Fehlen von EPCR auf Endothelzellen mit einer erhöhten Transdifferenzierung von Endothelzellen in Myofibroblasten assoziiert ist. In dem geplanten translationalen Forschungsprojekt wollen wir nun die Rolle von EPCR bei der Gefäßneubildung und insbesondere die differentielle Rolle der Expression von EPCR auf Endothelzellen bzw. Myofibroblasten/Perizyten untersuchen, und zwar unter Verwendung neu generierter Mauslinien mit induzierbarer Reportergenexpression bzw. Endothel- und Perizyten-spezifischer Deletion von EPCR. Unsere Analysen werden sich auf die Angiogenese als Antwort auf Ischämie, die durch permanente unilaterale Ligatur der Femoralarterie induziert wird, konzentrieren sowie auf den zeitlichen Verlauf, die Linienspezifizierung und Transdifferenzierung EPCR-exprimierender Zellen. Um unsere Ergebnisse in Mausmodellen in die Klinik zu übertragen, werden wir die zirkulierenden löslichen EPCR-Spiegel sowie Faktoren, die an der proteolytischen Ablösung von EPCR von der Zelloberfläche beteiligt sind, bei Patienten mit peripherer ischämischer Arterienerkrankung bestimmen.

Projektleitung