Visual Universitätsmedizin Mainz

Molekulare Ursachen von Autismus-Spektrum-Störungen

Dr. rer. nat. Jennifer Winter

Zur Person

1994-2000

Studium der Biologie in Bielefeld, Diplomarbeit am Deutschen Rheumaforschungszentrum Berlin

2000-2003

Doktorarbeit am Max-Planck-Institut für molekulare Genetik in Berlin

2003-2008

Postdoktorandin am Max-Planck-Institut für molekulare Genetik in Berlin

2008-2012

Projektgruppenleiterin am Max-Planck-Institut für Immunbiologie und Epigenetik in Freiburg, Abteilung Molekulare Embryologie

seit 2012

Arbeitsgruppenleiterin am Institut für Humangenetik, Universitätsmedizin Mainz

Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter:
Dr. rer. nat. Eva Weis, Postdoktorandin, Diplom-Ingenieurin Biotechnologie (FH)
Sonia Casanovas, Doktorandin, Master of Science in Advanced Genetics

Stefan Käseberg, Masterstudent Anthropologie
Jennifer Krummeich, Masterstudentin Anthropologie
Martin Schüle, Masterstudent Anthropologie

Molekulare Ursachen von Autismus-Spektrum-Störungen

Autismus-Spektrum-Störungen (ASD) sind heterogene Störungen der neuronalen Entwicklung, die in einem von ca. 150 Kindern vorkommen. Die Hauptcharakteristika sind eine gestörte soziale Interaktion und Kommunikation und stereotype Verhaltensweisen. Neuropathologische Studien legen nahe, dass ASD durch Dysplasien spezifischer Hirnregionen, Defekte der Neurogenese oder der neuronalen Wanderung oder Störungen der synaptischen Signalübertragung  verursacht werden können. Obwohl ASD einen starken genetischen Hintergrund haben, sind bisher erst wenige krankheitsverursachende Gene identifiziert worden, und die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen sind wenig erforscht. Ziel der Arbeitsgruppe ist es, diese molekularen Mechanismen zu erforschen und den Weg für zukünftige Therapieentwicklungen zu ebnen.

Forschungsprojekte

Die ZNS-spezifischen Funktionen des MikroRNA-Clusters miR379-410

Das genomische MikroRNA-Cluster miR379-410 liegt in der geprägten DLK1-DIO3- Region auf Chromosom 14q32 beim Menschen bzw. Chromosom 12qF1 bei der Maus. Die MikroRNAs des miR379-410 Clusters werden ausschließlich vom mütterlichen Allel exprimiert. Im Menschen führen die maternale sowie paternale uniparentale Disomie des Chromosoms 14 zu schwerwiegenden, sich voneinander unterscheidenden Krankheitsbildern. Neben anderen Defekten wie z.B. skeletalen Problemen und fazialen Dysmorphien kann bei der paternalen uniparentalen Disomie auch eine Intelligenzminderung auftreten. Es wurde vorgeschlagen, dass eine Abschaltung der Expression des miR379-410 Clusters zur Enstehung der Krankheitsbilder beitragen könnte. Desweiteren ist eine signifikante Reduktion der Expression von miR379-410-Cluster MikroRNAs in Schizophrenie- und Autismus-Patienten gefunden worden.

Wir konnten zeigen, dass einzelne MikroRNAs des miR379-410-Clusters die Expression des Zelladhäsionsproteins N-Cadherin im sich entwickelnden Neocortex der Maus regulieren und dass diese Regulation essentiell ist für die korrekte neuronale Differenzierung und Wanderung.

Zukünftig möchten wir die weiteren ZNS-spezifischen Funktionen des miR379-410-Clusters erforschen und herausfinden, ob eine Änderung der Expression dieser MikroRNAs zur Entstehung von Autismus beiträgt.

Die Funktion des RNA-bindenden Proteins Rbfox1 im sich entwickelnden Gehirn der Maus

Das RBFOX1-Gen ist ein vielversprechendes Kandidatengen für die Pathogenese von Autismus. So wurden Kopienzahlveränderungen im RBFOX1-Gen in Patienten mit Autismus und anderen neuropsychiatrischen Störungen gefunden. Außerdem wurde in post-mortem Untersuchungen gezeigt, dass das RBFOX1-Gen in seiner Expression in den Gehirnen von Autismus-Patienten reduziert ist.

Das Ziel dieses Projektes ist es, die Funktionen des Rbfox1-Proteins während der Neurogenese und neuronalen Funktion zu identifizieren und zu verstehen, wie die Expression des Rbfox1-Gens im Gehirn reguliert wird. Die Maus dient uns für diese Studien als geeignetes Tiermodell. Diese Studien sollen uns helfen besser zu verstehen, warum eine Reduktion der RBFOX1-Expression zur Entstehung von Autismus im Menschen führt.

Patienten-spezifische induzierte pluripotente Stammzellen als humanes Modell zur Erforschung der Pathogenese neuropsychiatrischer Erkrankungen

Induzierte pluripotente Stammzellen (iPS-Zellen) können aus somatischen Zellen, wie z.B. aus Hautbiopsien gewonnenen Fibroblasten, über einen Reprogrammierungsprozess gewonnen werden und lassen sich wiederum in neurale Stammzellen, Neuronen und andere somatische Zellen differenzieren. Sie bilden damit ein hervorragend geeignetes Modellsystem, um molekulare Ursachen der Krankheitsentstehung im Menschen zu untersuchen. Wir haben kürzlich die Reprogrammierung sowie die iPS-Zellkultur in unserem Labor etabliert und nutzen diese Technologie zur Erforschung der molekularen Ursachen von Autismus sowie anderer neuropsychiatrischer Erkrankungen.

Ausgewählte Publikation

  • Rago L, Beattie R, Taylor V, Winter J. (2014) miR379-410 cluster miRNAs regulate neurogenesis and neuronal migration by fine-tuning N-cadherin. EMBO J. 2014 Apr 16;33(8):906-20. doi: 10.1002/embj.201386591. Epub 2014 Mar 10.
  • Pfeiffer A, Jaeckel M, Lewerenz J, Noack R, Pouya A, Schacht T, Hoffmann C, Winter J, Schweiger S, Schäfer MK, Methner A. (2014) Mitochondrial function and energy metabolism in neuronal HT22 cells resistant to oxidative stress. Br J Pharmacol. 2014 Apr;171(8):2147-58. doi: 10.1111/bph.12549.
  • Bräutigam C, Raggioli A, Winter J. (2013) The Wnt/β-catenin pathway regulates the expression of the miR-302 cluster in mouse ESCs and P19 cells. PLoS One. 2013 Sep 10;8(9):e75315. doi: 10.1371/journal.pone.0075315. eCollection 2013.
  • Bräutigam C, Rago L, Rolke A, Waldmeier L, Christofori G, Winter J. (2013)
  • The RNA-binding protein Rbfox2: an essential regulator of EMT-driven alternative splicing and a mediator of cellular invasion. Oncogene. 2014 Feb 27;33(9):1082-92. doi: 10.1038/onc.2013.50. Epub 2013 Feb 25.
  • Aranda-Orgilles B, Trockenbacher A, Winter J, Aigner J, Köhler A, Jastrzebska E, Stahl J, Müller EC, Otto A, Wanker EE, Schneider R, Schweiger S. (2008) The Opitz syndrome gene MID1 assembles a microtubule-associated ribonucleoprotein complex. Hum Genet. 2008 Mar;123(2):163-76. doi: 10.1007/s00439-007-0456-6. Epub 2008 Jan 3.
  • Winter J, Roepcke S, Krause S, Müller EC, Otto A, Vingron M, Schweiger S. (2008) Comparative 3'UTR analysis allows identification of regulatory clusters that drive Eph/ephrin expression in cancer cell lines. PLoS One. 2008 Jul 23;3(7):e2780.
  • Winter J, Kunath M, Roepcke S, Krause S, Schneider R, Schweiger S (2007) Alternative polyadenylation sites and promoters act in concert to control tissue-specific expression of the Opitz Syndrome gene MID1. BMC Mol Biol. 2007 Nov 15;8:105.
  • So J, Suckow V, Kijas Z, Kalscheuer V, Moser B, Winter J, Baars M, Firth H, Lunt P, Hamel B, Meinecke P, Moraine C, Odent S, Schinzel A, van der Smagt JJ, Devriendt K, Albrecht B, Gillessen-Kaesbach G, van der Burgt I, Petrij F, Faivre L,
  • McGaughran J, McKenzie F, Opitz JM, Cox T, Schweiger S (2005) Mild phenotypes in a series of patients with Opitz GBBB syndrome with MID1 mutations. Am J Med Genet A. 2005 Jan 1;132A(1):1-7.
  • Winter J, Lehmann T, Krauß S, Trockenbacher A, Kijas Z, Foerster J, Suckow V, Yaspo M-L, Kulozik A, Kalscheuer V, Ropers HH, Schneider R, Schweiger S (2004) Regulation of the MID1 protein function is fine-tuned by a complex pattern of alternative splicing. Hum Genet 114: 541-552
  • Winter J, Lehmann T, Suckow V, Kijas Z, Kulozik A, Kalscheuer V, Hamel B, Devriendt K, Opitz J, Lenzner S, Ropers HH, Schweiger S (2003) Duplication of the MID1 first exon in a patient with Opitz G/BBB syndrome. Hum Genet 112: 249-54
  • Trockenbacher A, Suckow V, Foerster J, Winter J, Krauss S, Ropers HH, Schneider R, Schweiger S (2000) MID1, mutated in Opitz syndrome, encodes an ubiquitin ligase that targets phosphatase 2A for degradation. Nat Genet. 2001 Nov;29(3):287-94. Erratum in: Nat Genet 2002 Jan;30(1):123.