Visual Universitätsmedizin Mainz

Bei wem kann eine molekulargenetische Untersuchung erfolgen?

Eine genetische Diagnostik sollte - sofern möglich - immer zuerst bei einer selbst erkrankten Person durchgeführt werden. Die erste Untersuchung in einer Familie ist ein aufwändiger Suchtest, bei dem viele Gene Baustein für Baustein analysiert werden. Wird hierbei eine krankheitsverursachende Genveränderung festgestellt, besteht für gesunde Verwandte die Möglichkeit einer gezielten Untersuchung auf ebendiese familiäre Variante.

Was genau wird untersucht?

Die genetische Diagnostik zur Untersuchung auf eine familiäre Veranlagung (Prädisposition) zur Krebsentstehung wird in der Regel aus einer Blutprobe durchgeführt. Bei einer erblichen Tumorprädisposition liegt eine genetische Veränderung in einem DNA-Reparaturgen in allen Zellen des Körpers vor (Keimbahnmutation, siehe Abschnitt "Was ist familiärer Brust- und Eierstockkrebs").

Aus der Blutprobe wird die DNA isoliert und anschließend werden im Fall einer ersten Testung innerhalb einer Familie (Index-Testung) insgesamt 27 mit erblichen Krebserkrankungen assoziierte Gene auf Veränderungen untersucht - darunter die Hochrisikogene BRCA1 und BRCA2 sowie alle weiteren bekannten Risikogene für Brust-, Eierstock- und Endometriumkarzinom (ATM, BRIP1, CDH1, CHEK2, EPCAM, MLH1, MSH2, MSH6, PALB2, PMS2, PTEN, RAD51C, RAD51D, STK11, TP53). Darüber hinaus erfolgt eine Untersuchung auf Kopienzahlveränderungen (Mikrodeletionen und -duplikationen). Eine Index-Testung wird optimalerweise bei der im jüngsten Alter erkrankten Person einer Familie durchgeführt. Eine stellvertretende Testung von gesunden Personen ist nur in begründeten Ausnahmefällen (alle Indexpersonen verstorben oder nicht verfügbar) und nur bei einer hohen berechneten Mutationsnachweis-Wahrscheinlichkeit möglich.

Ist in der Familie bereits eine Genveränderung bekannt, erfolgt in der Regel kein breit angelegter Suchtest, sondern eine gezielte Diagnostik auf das Vorliegen eben dieser Veränderung. Diese Untersuchung kann sowohl bei erkrankten (diagnostische Testung) als auch bei gesunden (prädiktive/vorhersagende Testung) Familienmitgliedern erfolgen.

Welche Ergebnisse einer genetischen Testung sind möglich und was bedeuten sie?

Unauffälliger Befund

Bei einem unauffälligen Befund wurde keine krankheitsverursachende Genveränderung nachgewiesen. Das Ergebnis macht eine genetische Ursache zwar weniger wahrscheinlich, schließt sie jedoch nicht sicher aus, da selbst mit den modernsten Methoden nicht alle genetischen Veränderungen nachgewiesen werden können und Veränderungen in nicht untersuchten Genen nicht abgedeckt sind. Es erfolgt eine individuelle Risikoberechnung für die Ratsuchende/n mit einer speziell dafür entwickelten Software (BOADICEA). In Abhängigkeit des Ergebnisses werden die empfohlenen Maßnahmen besprochen, die bei einem hohen berechneten Risiko auch die Empfehlung zur intensivierten Früherkennung einschließen können.

Auffälliger Befund - (wahrscheinlich) krankheitsverursachend

Wird bei einer selbst betroffenen Person eine (wahrscheinlich) krankheitsverursachende Veränderung (Mutation) in einem krebsassoziierten Gen nachgewiesen, wird diese Mutation meistens als Ursache der Erkrankung angesehen. Gegebenenfalls kann sich aus dem Ergebnis auch eine therapeutische Konsequenz ergeben. Einerseits bestehen für manche Genveränderungen medikamentöse Optionen zur zielgerichteten Therapie (PARP-Inhibitoren bei BRCA-Mutationen), andererseits kann in Einzelfällen auch eine Anpassung des operativen Vorgehens erfolgen (z.B. bei neoadjuvanter Chemotherapie).

Darüber hinaus erlaubt das Ergebnis eine individuelle Risikoberechnung für die Index-Person und deren Angehörige. Gesunde Verwandte können sich auf der Grundlage des Befundes nach ausführlicher genetischer Beratung für eine prädiktive (vorhersagende) Testung entscheiden und so erfahren, ob sie selbst die familiäre Genveränderung tragen. Bei einem auffälligen Befund besteht in Abhängigkeit des betroffenen Gens zudem die Möglichkeit einer intensivierten Früherkennung / Nachsorge oder es können risikoreduzierende Operationen überlegt werden.

Auffälliger Befund - Varainte unklarer Signifikanz

Nicht ganz selten wird bei der Untersuchung eine Genveränderung nachgewiesen, deren Bedeutung mit unserem heutigen Wissensstand noch nicht eindeutig geklärt werden kann. Das heißt, dass wir zwar eine Veränderung gefunden haben, aber nicht sagen können, ob diese Veränderung mit einem erhöhten Tumorrisiko einhergeht oder, ob es sich einfach um eine Normvariante ohne Krankheitsrelevanz hat. Solche Veränderungen bezeichnen wir als unklare Varainten und sie stellen uns in der Beratung vor eine schwierige Situation, weil sie häufig zu Verunsicherung auf Seiten der Ratsuchenden führt. Aufgrund der unklaren Bedeutung ergibt sich aus einem solchen Befund keine klinische Handlungsempfehlung (keine Intensivierte Früherkennung / Nachsorge, keine Empfehlung zu risikoreduzierenden Operationen). Alle unklaren Varianten werden in eine zentrale Datenbank eingespeist und dort regelmäßig neu beurteilt. Sofern sich dabei eine Neueinstufung mit klinischer Relevanz ergibt, können Betroffene über die individuellen Folgen informiert werden.

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