Neurobiologische Mechanismen des individuellen Ansprechens auf antidepressive Therapieverfahren

Warum spricht ein Patient auf eine antidepressive Therapie an, ein anderer nicht? Warum kann der Therapieerfolg sogar bei demselben Patienten in unterschiedlichen Krankheitsepisoden stark variieren? Welche molekularen Mechanismen vermitteln die Verhaltensänderung, d.h. die Besserung aus dem depressiven Zustand (d.h. das Ansprechen auf die antidepressive Therapie)?

Bislang sind die neurobiologischen Mechanismen, welche inter- und intraindividuellen Unterschieden im Ansprechen auf antidepressive Behandlung zugrundeliegen, nicht bekannt. Dies bedeutet, daß Therapieentscheidungen in der Depressionsbehandlung nach wie vor nicht auf der Grundlage wissenschaftlicher, objektiver Kriterien gefällt werden können. Zielgerichtete Forschung zu den neurobiologischen Grundlagen antidepressiver Wirksamkeit bedarf eines geeigneten tierexperimentellen Modells, welches die klinische Fragestellung bestmöglich abbildet. Wir konnten ein Mausmodell etablieren, welches uns erstmals ermöglicht, die große Heterogenität im Ansprechen auf eine antidepressive Therapie abzubilden und Extremgruppen von Mäusen zu selektionieren, welche überdurchschnittlich gut und unterdurchschnittlich schlecht auf die Behandlung ansprechen. Dies ermöglicht uns, die Extremgruppen hinsichtlich der Unterschiede in lokalen Genexpressionsprofilen im Gehirn und im Blut, mit Profilen regulatorischer microRNAs, im Proteom und im Metabolom zu vergleichen. Ziel dieses Ansatzes ist es, 1) jene Gene und molekularen Mechanismen zu identifizieren und zu charakterisieren, welche das Zielverhalten, d.h. das Ansprechen auf eine antidepressive Therapie modulieren; und basierend hierauf 2) antidepressive Zielstrukturen (targets) zu identifizieren, welche bei gezielter Intervention einen rascheren antidepressiven Effekt vermitteln könnten. Ferner erlaubt dieses Modell die Identifizierung prädiktiver Biomarker für das Ansprechen auf eine antidepressive Therapie.

Ausgewählte Publikationen zu diesem Themenbereich

• Weckmann K, Labermaier C, Webhofer C, Asara M, Müller MB, Turck CW (2014).Time-dependent metabolomic profiling of ketamine drug action reveals hippocampal pathway alterations and biomarker candidates. Translational Psychiatry 4, e481; doi:10.1038/tp.2014.119
• Labermaier C, Masana M, Müller MB (2013). Biomarkers Predicting Antidepressant Treatment Response: How Can We Advance the Field? Disease Markers 35, Issue 1, Pages 23–31; dx.doi.org/10.1155/2013/984845
• Ganea K, Menke A, Schmidt MV, Lucae S, Rammes G, Liebl C, Harbich D, Sterlemann V, Storch C, Uhr M, Holsboer F, Binder EB, Sillaber I, Müller MB (2012). Convergent animal and human evidence suggests the activin/inhibin pathway to be involved in antidepressant response. Translational Psychiatry 2, e177; doi:10.1038/tp.2012.104
• Kohli, MA, Lucae S, Sämann PG, Schmidt MV, Demirkan A, Hek K, Roeske D, Alexander M, Salyakina D, Ripke S, Höhn D, Specht M, Menke A, Hennings J, Heck A, Wolf C, Ising M, Schreiber S, Czisch M, Müller MB, Uhr M, Bettecken T, Beckers A, Schramm J, Rietschel M, Maier W, Bradley B, Ressler KJ, Nöthen MM, Cichon S, Craig IW, Breen G, Lewis CM, Hofman A, Tiemeier H, van Duijn CM, Holsboer F, Müller-Myhsok B, Binder EB (2011). The neuronal transporter gene SLC6A15 confers risk to major depression. Neuron 70: 252-265