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Projekte der I. Medizinischen Klinik

Projekte des translationalen Forschungslabors AG Prof. Möhler

Im translationalen Forschungslabor konzentrieren wir uns auf die Schwerpunkte der gastrointestinalen und hepatobiliären Onkologie. Dabei thematisieren wir sowohl das Ösophagus-, Magen- sowie Kolorektale-Karzinom als auch das Gallengangs- und das hepatozelluläre Karzinom. Unsere Gruppe ist an der Durchführung von mehreren Studien am Viszeralonkologischen Tumorzentrum in Zusammenarbeit mit der „Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO)“ der Deutschen Krebsgesellschaft und der „European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC)“ zur Etablierung neuer Therapieschemata bei gastrointestinalen Tumoren beteiligt. Im Rahmen der Studien untersuchen wir mehrere Biomarker zur molekularen Charakterisierung von Subpopulationen, die entweder ein besseres oder schlechteres Therapieansprechen bedingen. Ein weiterer Fokus unserer Arbeitsgruppe im Rahmen des immunologischen Forschungslabors besteht in der immunologisch orientierten Diagnostik und Therapie von gastrointestinalen Tumoren. Dabei konzentrieren wir uns auf molekulare Mechanismen, die zur Reaktivierung des supprimierten Immunsystems von Tumorzellen beitragen und die Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren verstärken.

Gefördert durch das Else-Kröner-Forschungskolleg untersuchen wir in einem Projekt mit dem Schwerpunkt auf Gallengangskarzinome Resistenzentstehungen auf systemische Therapien. Dabei fokussieren wir uns einerseits auf bereits etablierte Therapieformen mit Gemcitabin und Cisplatin, die in der palliativen Erstlinientherapie Anwendung finden. Andererseits untersuchen wir neue Therapieschemata mit dem Einsatz von Tyrosinkinase-Inhibitoren (z.B. Lenvatinib) und Immuncheckpoint-Inhibitoren (z.B. Pembrolizumab) - entweder als Mono- oder als Kombinationstherapien. In diesem Zusammenhang liegt ein Fokus auf Tumormetabolismus-assoziierten Signalwegen (z.B. GLO-1, SIRT-6), die in der Resistenzentstehung gegenüber Immuntherapien zunehmend an Bedeutung gewinnen. In mehreren Schritten untersuchen wir dahingehend bestimmte resistenzfördernde molekulare Signalwege und Marker in einem translationalen Ansatz. Zudem analysieren wir im Rahmen von klinischen Phase 2 Studien die Wirksamkeit und Verträglichkeit von neuen Kombinationstherapien neben Gemcitabin/Cisplatin in einem neoadjuvanten und perioperativen Ansatz. Dabei werden Biomarker zur Charakterisierung als mögliche Prädiktoren auf das Ansprechen der Therapie evaluiert. Ziel dieser Projekte ist es, neue Therapieschemata in der Behandlung des Gallengangskarzinoms zu etablieren sowie neue molekulare Targets zu identifizieren, um die Wirksamkeit bisheriger Therapien und die Prognose der Patienten zu verbessern.

HCC-Forschungsprojekte der AG Weinmann

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist ein hochmaligner Tumor und einer der häufigsten Krebstodesursachen weltweit (1). Das HCC zeigt einen rasch progredienten Verlauf und wird häufig erst im intermediären oder fortgeschrittenen Stadium festgestellt. Das mediane Überleben der Patienten mit einem HCC ohne tumorspezifische Therapieoption liegt zwischen 2,7 und 4 Monaten (4).

Mit Hilfe einer der größten HCC-Datenbanken Deutschlands und gefördert durch das Else-Kröner-Forschungskolleg haben wir die Möglichkeit durch die retrospektive Auswertung der Daten einige der aktuellsten Fragen auf dem HCC-Forschungsgebiet anzugehen.

Zum einen soll untersucht werden, wie sich das Gesamtüberleben der Patienten mit HCC durch die Entwicklung neuer medikamentöser Therapiemöglichkeiten (TKI, Checkpoint-Inhibitoren, Kombinationstherapien) im letzten Jahrzehnt verändert hat.

Zum anderen soll in der Kooperation mit Herrn PD. Roman Klöckner der geeignete Zeitpunkt der Therapieumstellung von transarterieller Chemoembolisation (TACE) auf die medikamentöse Therapie bestimmt werden.

Als ein weiteres Projekt wird einer der negativen prognostischen Faktoren des HCC -eine Pfortadertumorinfiltration (PVTT) - untersucht, die bei bis zu 40% der Patienten mit einem HCC auftritt (5). Der Nachweis einer malignen Pfortaderthrombose ist mit enormen Konsequenzen verbunden, denn nach europäischen und US-amerikanischen Leitlinien stellt sie eine Kontraindikation für potentiell kurative Therapieoptionen wie eine Leberteilresektion und Transplantation dar. In solchen Fällen ist eine systemische Therapie indiziert (6-7). Die genauen Mechanismen hinter der Verschlechterung der Prognose sind weitgehend unklar. Das Weiteren stammt die überwiegende Zahl der Studien aus dem asiatischen Raum, sodass die Vergleichbarkeit mit einem europäischen Patientenkollektiv limitiert ist. In der Zusammenarbeit mit dem Forschungslabor von Professor Dr. Jens Marquardt sollen molekulare Marker erforscht werden, die die Entwicklung einer Pfortadertumorinvasion hervorsagen können.

Ziele:

  • Beurteilung des Einflusses der neuen medikamentösen Therapiemöglichkeiten (TKI, Checkpoint-Inhibitoren, Kombinationstherapien) auf das Gesamtüberleben im letzten Jahrzehnt
  • Analyse von Faktoren bei Bestimmung des optimalen Zeitpunktes der Therapieumstellung von transarteriellen Chemoembolisation (TACE) auf die medikamentöse Therapie
  • Bestimmung der Mechanismen, die zu einer Verschlechterung der Prognose der Patienten mit einer PVTT führen
  • Evaluation des Einflusses einer PVTT auf die Leberfunktion und Grad der Beeinträchtigung der Leberfunktion
  • Untersuchung der Korrelation zwischen einer PVTT und portaler Hypertension samt ihren Komplikationen in Bezug auf das Überleben
  • Retrospektive Evaluation der geeigneten Therapie (chirurgisch, pharmakologisch, interventionell) anhand des PVTT-Grades

Kooperationspartner:

Klinik und Poliklinik für Diagnostische und Interventionelle Radiologie der Universitätsmedizin Mainz (PD Dr. Klöckner)

Institut für allgemeine Pathologie der Universitätsmedizin Mainz (Univ.-Prof. Dr. med. Beate Straub und Dr. med. Ridder)

Medizinische Klinik I des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein, Campus Lübeck (Prof. Dr. med. Jens Marquardt)

Referenzen:

1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA a cancer J Clin. 2018;107(11):843-7.

2. Chan SL, Chong CCN, Chan AWH, Poon DMC, Chok KSH. Management of hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis: Review and update at 2016. World Journal of Gastroenterology. 2016.

3. Dufour JF, Greten TF, Raymond E, Roskams T, De T, Ducreux M, et al. EASL-EORTC Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol [Internet]. 2012;56(4):908-43. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0168827811008737

4. Heimbach JK, Kulik LM, Finn RS, Sirlin CB, Abecassis MM, Roberts LR, et al. AASLD guidelines for the treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2018;67(1):358-80.

>> Kontakt zur I. Medizinischen Klinik und Poliklinik


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Sprecher:

Univ.-Prof. Dr. med. Peter R. Galle
I. Medizinische Klinik und Poliklinik


Koordinatorin:

Ivonne Dietzel
Mainz Research School of Translational Biomedicine (TransMed)

Das Kolleg wird von der Else Kröner-Fresenius-Stiftung gefördert.

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