Visual Universitätsmedizin Mainz

Fertilitätsstörungen

Adrenale Hyperplasie

ARMC5, CYP11A1, CYP11B1, CYP17A1, CYP21A2, GNAS, HSD3B2, MC2R, MRAP, NNT, NR0B1, NR3C1, PDE11A, PDE8B, POMC, POR, PRKAR1A, STAR (18 Gene)

Die angeborene Nebennierenhyperplasie (CAH) ist eine angeborene Störung der Steroidogenese, die durch eine Nebenniereninsuffizienz und unterschiedliche Grade an Hyper- oder Hypoandrogenie gekennzeichnet ist. Die klassische Form weist einen pränatalen Virilisierungsbeginn auf, der durch einen schweren Enzymmangel verursacht wird, während die nicht klassische Form einen leichten Enzymmangel und einen postnatalen Beginn aufweist. Die häufigste Form der klassischen CAH ist der 21-Hydroxylase-Mangel (21-OHD), der sich weiter in die einfache virilisierende Form (~ 25% der Betroffenen) und die Salzretention mit unzureichender Aldosteronproduktion (≥) unterteilen lässt (75% der Personen). Neugeborene mit Salzretention 21-OHD-CAH sind dem Risiko lebensbedrohlicher Krisen ausgesetzt. Personen mit der nicht-klassischen Form von 21-OHD-CAH weisen postnatal Anzeichen eines Hyperandrogenismus auf; Frauen mit der nicht-klassischen Form werden bei der Geburt nicht virilisiert. In 90-95% der Fälle wird CAH durch eine Mutation im CYP21A2-Gen verursacht. Mutationen im CYP11B1-Gen sind die zweithäufigste Ursache für CAH. Die geschätzte Prävalenz klassischer CAH liegt bei 1: 10.000, und die jährliche Inzidenz reicht von 1: 5.000 bis 1: 15.000. Die Prävalenz von nicht klassischem 21-OHD-CAH in der heterogenen Gesamtbevölkerung von New York City wurde auf 1: 100 geschätzt. Die höchste ethnisch-spezifische nicht-klassische Krankheitsprävalenz (1:27) ist unter den aschkenasischen Juden zu finden. Andere ethnische Gruppen mit einer hohen Prävalenz nicht klassischer Krankheiten sind: Hispanics (1:40), Slavs (1:50) und Italiener (1: 300).

Nicht-obstruktive Azoospermie, schwere Oligozoospermie Duplikations- / Deletions-Screening

AZFM

Azoospermie

AMH, AMHR2, BNC2, CYP11B1, GNRHR, HSD3B2, INSL3, KISS1R, MAMLD1, PROKR2, RSPO1, SEMA3A, SOX9, SRD5A2, TACR3, TEX11, TRIM37, USP26, WDR11 (19 Gene)

Oligozoospermie

AMH, AMHR2, ANOS1, AR, CFTR, CYP17A1, DPY19L2, FGFR1, FSHB, FSHR, INSL3, KLHL10, NR0B1, NR5A1, PROK2, PROKR2, SRD5A2, SUN5, TEX11, USP26, WDR11 (21 Gene)

Oligo-Astheno-Tetrazoospermie

DNAH5, FSIP2, LRRC6, TRIM37, WDR66 (5 Gene)

Spermien und Flagellumanomalien

AURKC, CFAP43, CFAP44, DNAH1, DPY19L2, QRICH2, WDR52, WDR96 (8 Gene)

Erweitertes Gen-Set

AK7, AMH, AMHR2, ANOS1, AR, ARMC2, AURKC, BNC2, BRDT, C7orf63, CATSPER2, CCDC108, CCDC39, CFAP43, CFAP44, CFTR, CYP11B1, CYP17A1, DMRT1, DNAH1, DNAH17, DNAH5, DPY19L2, FANCM, FGFR1, FSHB, FSHR, FSIP2, GNRHR, HSD3B2, INSL3, KISS1R, KLHL10, LRRC6, LRRC6, MAMLD1, MEIOB, NANOS1, NR0B1, NR5A1, PLCZ1, PMFBP1, PPP2R3C, PROK2, PROKR2, QRICH2, RSPO1, SEMA3A, SEPT12, SLC26A8, SOHLH1, SOX10, SOX2, SOX3, SOX8, SOX9, SPATA16, SPEF2, SPINK2, SRD5A2, SUN5, SYCE1, SYCP3, TACR3, TAF4B, TDRD9, TEX11, TEX14, TEX15, TRIM37, TSGA10, TTC18, TTC21A, TTC29, USP26, USP9Y, WDR11, WDR52, WDR66, WDR96, ZMYND15 (81 Gene)

Bis zu 15 Prozent der Paare sind unfruchtbar. Dies bedeutet, dass sie kein Kind empfangen können, obwohl sie seit einem Jahr oder länger häufigen, ungeschützten Geschlechtsverkehr haben. Bei über einem Drittel dieser Paare spielt die männliche Unfruchtbarkeit eine Rolle. Männliche Unfruchtbarkeit ist auf eine geringe Spermienproduktion, eine abnormale Spermienfunktion oder Blockaden zurückzuführen, die die Abgabe von Spermien verhindern. Krankheiten, Verletzungen, chronische Gesundheitsprobleme, Lebensstilentscheidungen und andere Faktoren können eine Rolle bei der Verursachung männlicher Unfruchtbarkeit spielen.
Das Hauptzeichen männlicher Unfruchtbarkeit ist die Unfähigkeit, ein Kind zu zeugen. Möglicherweise gibt es keine anderen offensichtlichen Anzeichen oder Symptome. In einigen Fällen verursacht jedoch ein zugrundeliegendes Problem wie eine Erbkrankheit, ein hormonelles Ungleichgewicht, erweiterte Venen um den Hoden oder eine Blockade, die den Durchgang von Spermien verhindert.
Die genetische Diagnostik stellt einen wichtigen Baustein für die therapeutischen Optionen beim unerfüllten Kinderwunsch dar. So besteht bei Vorliegen einer Deletion der AZFc-Region bei ca. 50% der Männer mit Azoospermie die Chance, Spermien zu gewinnen, wohingegen bei Deletionen der AZFb oder AZFa-Region in der Regel keine Spermien bei einer TESE gefunden werden. Weiter ist es möglich, durch eine genetische Diagnostik zusätzliche spezielle Risiken für die Nachkommen zu erkennen, die im Zusammenhang mit der Fertilitätsstörung stehen. Dies gilt beispielsweise bei Vorliegen einer balancierten Translokation oder im Falle einer Mutation des CFTR-Gens.

Hypothyreose

CASR, DUOX1, DUOX2, DUOXA2, FOXE1, GCM2, GLIS3, GNAS, HESX1, IGSF1, IRS4, IYD, NKX2-1, NKX2-5, PAX8, POU1F1, PROP1, SECISBP2, SLC16A2, SLC26A4, SLC5A5, TBL1X, TG, THRA, THRB, TPO, TRH, TRHR, TSHB, TSHR, TTF1, UBR1, ZFAT1 (33 Gene)

Primäre angeborene Hypothyreose ist ein von Geburt an bestehender bleibender Schilddrüsenhormonmangel. Ungefähr 1 von 5.000 Säuglingen wird mit angeborener Hypothyreose geboren, bei der die Schilddrüse nicht normal wächst und nicht genug Hormon produzieren kann. Es gibt keine erkennbare Ursache für die meisten Fälle von angeborener Hypothyreose, aber in 15 bis 20% der Fälle liegt ein angeborener Defekt an Genen vor, die für das ordnungsgemäße Wachstum, die Funktion und die Entwicklung der Schilddrüse eine Rolle spielen. In Ländern, die über genügend Jod verfügen, sind 85% der dauerhaften angeborenen Hypothyreose auf eine Schilddrüsendysgenese zurückzuführen. Die restlichen 10-15% der Fälle können auf Dyshormonogenese oder auf Defekte im peripheren Schilddrüsenhormontransport, im Stoffwechsel oder in der Wirkung zurückgeführt werden. Primäre angeborene Hypothyreose kann auch idiopathisch sein. Die Prävalenz wird auf 1: 2.000-1: 4.000 geschätzt. Aus Gründen, die unklar bleiben, betrifft eine angeborene Hypothyreose mehr als doppelt so viele Frauen wie Männer. Die Schilddrüsendyshormonogenese resultiert aus Mutationen in einem der verschiedenen Gene, die an der Produktion von Schilddrüsenhormonen beteiligt sind. Diese Gene umfassen DUOX2, SLC5A5, TG und TPO. Mutationen in jedem dieser Gene stören einen Schritt in der Schilddrüsenhormonsynthese und führen zu abnormal niedrigen Spiegeln dieser Hormone. Mutationen im THRB-Gen stören die Schilddrüsenhormonsynthese, indem sie die Stimulation der Hormonproduktion beeinträchtigen. Veränderungen in diesem Gen sind die Hauptursache für eine zentrale Hypothyreose. Der daraus resultierende Mangel an Schilddrüsenhormonen stört das normale Wachstum, die Gehirnentwicklung und den Stoffwechsel und führt zu den Merkmalen einer angeborenen Hypothyreose. Wenn die Schilddrüsenhormontherapie innerhalb der ersten zwei Lebenswochen eingeleitet wird, entwickeln sich Säuglinge normalerweise normal. Wenn die Therapie jedoch später als zwei Monate beginnt, kann dies zu schweren neurologischen, mentalen und motorischen Schäden (Kretinismus) führen. Charakteristische Merkmal sind braune Hautflecken, so genannte Lentigines, die Sommersprossen ähneln.

Kallmann-Syndrom

ARMC5, CYP11A1, CYP11B1, ANOS1, AXL, CDK9, CHD7, DUSP6, FEZF1, FGF17, FGF8, FGFR1, FLRT3, FSHB, GNRH1, GNRHR, HESX1, HS6ST1, IL17RD, KISS1, KISS1R, LHB, NSMF, PROK2, PROKR2, SEMA3A, SOX10, SOX2, SOX3, SRA1, SPRY4, TAC3, TACR3, WDR11, CYP21A2, GNAS, HSD3B2, MC2R, MRAP, NNT, NR0B1, NR3C1, PDE11A, PDE8B, POMC, POR, PRKAR1A, STAR (31 Gene)

Das Kallmann-Syndrom (KS), auch als hypogonadotroper Hypogonadismus bekannt, ist eine entwicklungsgenetische Störung, die beide Geschlechter betrifft und durch fehlende oder unvollständige sexuelle Reifung und Anosmie gekennzeichnet ist. KS kann durch einen isolierten Defekt der Freisetzung, Wirkung oder beides des Gonadotropin-Releasing-Hormons (GnRH) verursacht werden. Weitere seltene Merkmale sind Gaumenspalten, sensorineuraler Hörverlust, Nierenagenese und Zahnagenese oder bimanuelle Synkinese, die über die Kindheit hinaus anhält. Die meisten Fälle werden zum Zeitpunkt der Pubertät aufgrund mangelnder sexueller Entwicklung diagnostiziert, aber KS kann auch im Säuglingsalter bei Männern mit Kryptorchismus, Mikropenis oder damit verbundenen nicht reproduktiven Zeichen vermutet werden. Die Prävalenz wird auf 1: 8.000 Männer und 1: 40.000 Frauen geschätzt. KS macht fast zwei Drittel der Personen mit isoliertem GnRH-Mangel aus. Typischerweise haben unbehandelte erwachsene Männer eine verringerte Knochendichte und Muskelmasse, ein verringertes Hodenvolumen, eine erektile Dysfunktion, eine verminderte Libido und Unfruchtbarkeit. Unbehandelte erwachsene Frauen leiden fast immer an primärer Amenorrhoe, und die Brustentwicklung kann beeinträchtigt werden. Die Hormonersatztherapie wird eingesetzt, um die Pubertät und Fruchtbarkeit zu induzieren. Die Differentialdiagnose umfasst Syndrome wie das CHARGE-Syndrom, das Prader-Willi-Syndrom, den kombinierten Hypophysenhormonmangel, das Bardet-Biedl-Syndrom und das Leptinmangel- / Resistenzsyndrom, die zusammen mit anderen signifikanten klinischen Befunden und / oder anderem Hypophysenhormon mit hypogonadotropem Hypogonadismus assoziiert sein können.

Primäre Ovarialinsuffizienz

CFTR, CPEB1, CYP17A1, EIF2B1, EIF2B2, EIF2B3, EIF2B4, EIF2B5, EIF4ENIF1, FOXL2, FSHR, GALT, LHCGR, LHX8, LMNA, NANOS3, NOBOX, NR5A1, SMC1B, SPIDR, TUBB8, WEE2, WT1 (23 Gene)

Vorzeitige Ovarialinsuffizienz

BMP15, CLPP, CPEB1, CYP17A1, CYP19A1, ESR1, ESR2, FIGLA, FOXL2, FSHR, HFM1, INHA, LARS2, NOBOX, NR5A1, SOHLH1, STAG3 (17 Gene)

Ovarialdysgenesie

AR, BMP15, CFTR, FSHR, HARS2, HSD17B4, MCM9, MRPS22, NR5A1, NUP107, PSMC3IP, SOHLH1 (12 Gene)

Habituelle Abortneigung

F2, F5, MTHFR, NLRP2, NLRP5, PROC, PROS1, PADI6, SERPINC1, SERPINE1, SYCE3, SYCP3, TACR3, THBD, TUBB8, WEE2 (16 Gene)

Erweitertes Gen-Set

AR, BMP15, BNC1, CFTR, CLPP, CPEB1, CYP17A1, CYP19A1, DIAPH2, EIF2B1, EIF2B2, EIF2B3, EIF2B4, EIF2B5, EIF4ENIF1, ERCC6, ESR1, ESR2, F2, F5, FANCM, FIGLA, FMR1, FOXL2, FSHR, GALT, GDF9, GNAS, HARS2, HFM1, HSD17B4, INHA, LARS2, LHCGR, LHX8, LMNA, MCM8, MCM9, MRPS22, MSH5, MTHFR, NANOS3, NLRP2, NLRP5, NOBOX, NR5A1, NUP107, PADI6, PANX1, PATL2, POLG, POR, PROC, PROS1, PSMC3IP, SERPINC1, SERPINE1, SMC1B, SOHLH1, SPIDR, STAG3, STAR, SYCE1, SYCE3, SYCP3, TACR3, THBD, TUBB8, WEE2, WT1, ZP1, ZP2, ZP3 (73 Gene)

Vorzeitige Ovarialinsuffizienz (POF) ist eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, die durch das Fehlen von Menarche oder die vorzeitige Erschöpfung von Ovarialfollikeln vor dem Alter von 40 Jahren gekennzeichnet ist. Die schwerwiegendsten Formen, bei denen auch die Pubertätsentwicklung betroffen ist, sind häufig auf eine totale Ovarialdysgenese zurückzuführen, während das Verschwinden des Menstruationszyklus nach dem Pubertätsbeginn häufig mit milderen Formen verbunden ist, bei denen die Follikel früher als normal abgebaut werden. Unabhängig von der Hauptursache weisen Patienten mit POF häufig niedrigere als normale Gonadenhormonspiegel und höhere als normale Gonadotropinspiegel auf. POF verursacht Unfruchtbarkeit, dies ist jedoch nicht bei allen Patienten absolut. Darüber hinaus kann eine damit verbundene Hormonstörung in mehreren Geweben zu einer vorzeitigen Alterung führen. Das Risiko für Osteoporose und Osteopenie sowie die Veranlagung für kardiovaskuläre und neurologische Erkrankungen sind daher erhöht. Schätzungen zufolge leiden 1:10 000 Frauen unter 20 Jahren, 1: 1 000 Frauen unter 30 Jahren und 1: 100 Frauen unter 40 Jahren an POF.

46, XY-DSD

AKR1C2, AR, CBX2, CYP11A1, DHH, HSD17B3, HSD3B2, LHCGR, MAP3K1, NR0B1, NR5A1, SRD5A2, SRY, STAR, ZFPM2 (15 Gene)

46, XX-DSD

CYP11B1, CYP17A1, CYP19A1, CYP21A2, HSD3B2, NR5A1, POR, RSPO1, SOX3, SOX9, SRD5A2, SRY, WNT4 (13 Gene)

Erweitertes Gen-Set

AKR1C2, AKR1C4, AMH, AMHR2, ANOS1, AR, ARX, ATRX, BCOR, BMP15, CBX2, CDKN1C, CEP41, CFTR, CHD7, CREBBP, CYP11A1, CYP11B1, CYP17A1, CYP19A1, CYP21A2, DHCR7, DHH, DUSP6, DYNC2H1, ERCC3, FGF8, FGFR1, FIG4, FRAS1, FSHR, GATA4, GNRHR, HARS2, HSD17B3, HSD17B4, HSD3B2, IL17RD, IRF6, KISS1R, LHCGR, MAMLD1, MAP3K1, MCM9, MKRN3, MKS1, MRPS22, NR0B1, NR5A1, NUP107, POR, PROK2, PROKR2, PSMC3IP, RSPO1, SOHLH1, SOX3, SOX9, SRD5A2, SRY, STAR, TACR3, WNT4, WT1, ZFPM2 (65 Gene)

Störungen der Geschlechtsentwicklung (DSD) sind eine Gruppe von angeborenen Zuständen, die durch Probleme im Verlauf der Geschlechterverteilung, der Gonaden- und der Geschlechtsentwicklung gekennzeichnet sind. Es wird geschätzt, dass 1% - 2% der Lebendgeburten einen Aspekt der DSD haben. Ungefähr 5% der Säuglinge mit DSD haben bei der Geburt mehrdeutige Genitalien und ein unbestimmtes Geschlecht. Die überwiegende Mehrheit dieser Patienten benötigt jedoch keine Korrekturoperation. Patienten mit 46, XY-DSD haben häufig eine beeinträchtigte Androgensynthese oder -wirkung und können normale weibliche äußere Genitalien aufweisen, während Patienten mit 46, XX-DSD häufig einen Androgenüberschuss aufweisen. Bei 46 XX Frauen ist die angeborene adrenale Hyperplasie (CAH), die durch 21-Hydroxylase-Mangel (21-OHD) verursacht wird, die häufigste Ursache für DSD. Die geschätzte Prävalenz von CAH liegt bei 1: 10.000, und 90 bis 95% der Fälle sind auf Mutationen in CYP21A2 zurückzuführen. Der Schweregrad der Erkrankung hängt häufig von der verbleibenden Enzymaktivität ab, die CYP21A2-Mutationen in schweren (klassischer Phänotyp, Enzymaktivität 0% -10%) und milden (nicht-klassischen, Enzymaktivität 20% -50%) Fällen unterliegt. Das durch AR-Mutationen verursachte Androgen-Insensitivitätssyndrom (AIS) ist bei 46 XY-Personen durch eine Feminisierung der äußeren Genitalien und eine atypische sexuelle Entwicklung gekennzeichnet. Der Zustand kann vollständig, partiell oder mild sein, abhängig vom Grad der Androgenunempfindlichkeit. Mutationen im AR-Gen erklären bis zu 95% der Fälle mit vollständiger Androgenunempfindlichkeit, während die Anteile für die partiellen und milden Subtypen geringer sind. Die kombinierte Prävalenz verschiedener AIS-Subtypen wird auf 5: 100.000 geschätzt.

SEPT12, AAAS, ABCA1, ABCC8, ABCG5, ABCG8, ACAT1, ACSF3, ADCY3, AGL, AIRE, AK7, AKR1C2, AKR1C4, ALDOA, ALDOB, ALMS1, AMH, AMHR2, ANOS1, AP2S1, APOA1, APOA5, APOB, APOC2, APOC3, APOE, AR, ARL6, ARMC2, ARMC5, ARX, ATRX, AURKC, AXL, BBS1, BBS10, BBS12, BBS2, BBS4, BBS5, BBS7, BBS9, BCOR, BLK, BMP15, BMP4, BNC1, BNC2, BRDT, BSND, C7orf63, CASR, CATSPER2, CBX2, CCDC108, CCDC39, CDC73, CDK9, CDKN1A, CDKN1B, CDKN1C, CDKN2B, CDKN2C, CEP290, CEP41, CFTR, CHD7, CLCNKB, CLDN16, CLDN19, CLPP, CNNM2, CNNM4, CPEB1, CREB3L3, CREBBP, CTLA4, CUL4B, CYP11A1, CYP11B1, CYP17A1, CYP19A1, CYP21A2, DHCR7, DHH, DIAPH2, DMRT1, DNAH1, DNAH17, DNAH5, DPY19L2, DUOX1, DUOX2, DUOXA2, DUSP6, DYNC2H1, DYRK1B, EGF, EIF2AK3, EIF2B1, EIF2B2, EIF2B3, EIF2B4, EIF2B5, EIF4ENIF1, ENO3, EPM2A, ERCC3, ERCC6, ESR1, ESR2, FAM111A, FANCM, FBP1, FEZF1, FGF17, FGF8, FGFR1, FIG4, FIGLA, FLRT3, FMR1, FOXE1, FOXL2, FOXP3, FRAS1, FSHB, FSHR, FSIP2, FXYD2, G6PC, GAA, GALT, GATA4, GATA6, GBE1, GCK, GCM2, GDF9, GHR, GHRHR, GLIS3, GLUD1, GNA11, GNAS, GNAS, GNRH1, GNRHR, GPIHBP1, GYG1, GYS1, GYS2, HADH, HARS2, HESX1, HFM1, HMGCL, HMGCS2, HNF1A, HNF1B, HNF4A, HS6ST1, HSD17B3, HSD17B4, HSD3B2, HSD3B2, IGSF1, IL17RD, INHA, INS, INSL3, INSR, IRF6, IRS4, IYD, KCNA1, KCNJ10, KCNJ11, KISS1, KISS1R, KLF11, KLHL10, KSR2, LAMP2, LARS2, LDHA, LDLR, LDLRAP1, LEP, LEPR, LHB, LHCGR, LHX3, LHX4, LHX8, LIPA, LMF1, LMNA, LPL, LRRC6, MAGEL2, MAGT1, MAMLD1, MAP3K1, MC2R, MC3R, MC4R, MCM4, MCM8, MCM9, MEIOB, MEN1, MKKS, MKRN3, MKS1, MPV17, MRAP, MRPS22, MSH5, NANOS1, NANOS3, NEUROD1, NEUROG3, NHLRC1, NIPA2, NKX2-1, NKX2-5, NNT, NOBOX, NR0B1, NR0B1, NR0B2, NR3C1, NR5A1, NSMF, NTRK2, NUP107, OTX2, OXCT1, PANX1, PATL2, PAX4, PAX8, PC, PCBD1, PCK1, PCSK1, PCSK9, PDE11A, PDE3A, PDE8B, PDX1, PFKM, PGAM2, PGK1, PGM1, PHF6, PHKA1, PHKA2, PHKB, PHKG2, PLCZ1, PMFBP1, POLG, POMC, POR, POU1F1, PPARG, PPP2R3C, PRKAG2, PRKAG3, PRKAR1A, PROK2, PROKR2, PROP1, PSMC3IP, PTF1A, PTH, PYGL, PYGM, QRICH2, RBCK1, RET, RFX6, RSPO1, SARS2, SDCCAG8, SECISBP2, SEMA3A, SIM1, SLC12A3, SLC16A1, SLC16A2, SLC26A4, SLC26A8, SLC2A2, SLC37A4, SLC5A5, SMC1B, SOHLH1, SOX10, SOX2, SOX3, SOX3, SOX8, SOX9, SPATA16, SPEF2, SPIDR, SPINK2, SPRY4, SRA1, SRD5A2, SRY, STAG3, STAR, SUN5, SYCE1, SYCP3, TAC3, TACR3, TAF4B, TBL1X, TDRD9, TEX11, TEX14, TEX15, TG, THRA, THRB, TPO, TRH , TRHR, TRIM32, TRIM37, TRPM6, TRPV6, TSGA10, TSHB, TSHR, TSHR, TTC18, TTC21A, TTC29, TTC8, TTF1, TUBB8, TXNRD2, UBR1, UCP2, UCP3, USP26, USP9Y, VPS13B, WDPCP, WDR11, WDR52, WDR66, WDR96, WEE2, WFS1, WNT4, WT1, ZFAT1, ZFP57, ZFPM2, ZMYND15, ZP1, ZP2, ZP3 (371 Gene)

Legende

F= Fragment-Analyse

M= Duplikations-/Deletions-Screening mittels MLPA oder XON-Array

P= Pyro-Sequenzierung

S= Sanger-Sequenzierung

= Auswahl der am wahrscheinlichsten betroffenen Gene für gesetzliche krankenversicherte Patienten bis zu 25 kb nach klinischer Symptomatik und bioinformatischer Auswertung.


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