Visual Universitätsmedizin Mainz

Nierenerkrankungen

Alport-Syndrom

CD151, COL4A3, COL4A4, COL4A5, FN1, MYH9 (6 Gene)

Erweitertes Gen-Set

CD151, COL4A3, COL4A4, COL4A5, COL4A6, FN1, LMX1B, MYH9, PXDN (9 Gene)

Das Alport-Syndrom (AS), auch bekannt als Alport-Taubheitsnephropathie, ist durch eine glomeruläre Nephropathie mit Hämaturie gekennzeichnet, die zu einer Nierenerkrankung im Endstadium führt, die mit sensorineuraler Taubheit verbunden ist. Es wird klassisch durch einen strukturellen Defekt des Kollagens Typ IV verursacht, der ein normaler Bestandteil der glomerulären Basalmembran ist. Die Prävalenz des Alport-Syndroms wird im Durchschnitt auf 1: 50.000 geschätzt. In 1/3 der Fälle treten Augenanomalien auf (anteriorer Lenticonus, Hornhautläsionen). Sensorineurale Taubheit ist mit einer Beteiligung der Cochlea verbunden. Eine extrarenale Beteiligung wie Thrombopenie und Leiomatose kann ebenfalls beobachtet werden. Mutationen im COL4A5-Gen sind für die häufigste Form der Krankheit verantwortlich. Männliche Patienten sind stark betroffen und weisen sehr früh im Leben eine Mikrohämaturie auf (ungefähr 3,5 Jahre bei Jungen und 9 Jahre bei Mädchen), gefolgt von Proteinurie und Fortschreiten der Nierenerkrankung im Endstadium vor dem 40. Lebensjahr. Das Fortschreiten ist bei den meisten weiblichen Patienten milder. Mutationen in COL4A3- und COL4A4-Genen sind für die weniger häufige (15%) autosomal-rezessive Form von AS verantwortlich, die bei weiblichen und männlichen Patienten gleichermaßen schwerwiegend ist. Autosomal-dominante Form des Alport-Syndroms ist mit nur wenigen gemeldeten Fällen sehr selten. Sowohl die Hämodialyse als auch die Peritonealdialyse werden zur Behandlung von Patienten mit Nierenversagen im Endstadium eingesetzt. Die Nierentransplantation bei AS-Patienten ist meist erfolgreich.

Bardet-Biedl-Syndrom

BBS1, BBS10, BBS12, BBS2, BBS4, BBS5, BBS7, BBS9, CEP290, MKKS, MKS1, TTC8 (12 Gene)

Erweitertes Gen-Set

ALMS1, ARL6, BBIP1, BBS1, BBS10, BBS12, BBS2, BBS4, BBS5, BBS7, BBS9, C8ORF37, CEP290, IFT172, LZTFL1, MKKS, MKS1, NPHP1, PNPLA6, SDCCAG8, TMEM67, TRIM32, TTC8, WDPCP (24 Gene)

Das Bardet-Biedl-Syndrom (BBS) ist eine wichtige genetische Ursache für chronische Nierenerkrankungen mit terminaler Niereninsuffizienz. Die geschätzte Prävalenz des BBS liegt bei 1-9: 1.000.000 und in Europa zwischen 1: 125.000 und 1: 175.000. Es handelt sich um eine Multisystemstörung, die mit Fettleibigkeit, Netzhautdegeneration, kognitiven Beeinträchtigungen, Fehlbildungen des Urogenitaltrakts und Polydaktylie einhergeht. Die häufigste vorzeitige Todesursache bei Betroffen ist eine Polyzystische Nierenerkrankung, gefolgt von Komplikationen, die durch Fettleibigkeit verursacht werden, einschließlich Typ-II-Diabetes, Bluthochdruck und Hypercholesterinämie. Obwohl BBS als Entwicklungsstörung angesehen wird, können die einzigen Anhaltspunkte in utero eine Hexadaktylie und hyperechoische Nieren sein. Die Diagnose wird oft erst gestellt, wenn sich das Sehvermögen verschlechtert. Das Erkennen des Krankheitsbildes ist wichtig, da die Diagnose durch molekulare Analyse bestätigt werden kann, was eine genetische Beratung für Familienmitglieder und in Folgeschwangerschaften eine pränatale Diagnose ermöglicht. Das Alström-Syndrom ist eine autosomal-rezessive Störung, die eine erhebliche Überschneidung mit dem BBS aufweist. Es ist gekennzeichnet durch Zapfen-Stäbchen-Dystrophie, Fettleibigkeit, fortschreitende sensorineurale
Schwerhörigkeit, dilatative Kardiomyopathie, Insulinresistenz-Syndrom und Entwicklungsverzögerung. Über 60% der Menschen mit Alström-Syndrom entwickeln im Verlauf ihres Lebens eine Herzinsuffizienz infolge einer dilatativen Kardiomyopathie. Männer können hypogonadotropen Hypogonadismus haben. Eine Nierenerkrankung manifestiert sich typischerweise als Polyurie und Polydipsie infolge eines Defekts der Harnkonzentration. Die Niereninsuffizienz kann bereits im späten Teenageralter auftreten. Im Gegensatz zu BBS ist das Alström-Syndrom durch die relative Wahrung der kognitiven Funktion und das Fehlen von Polydaktylie gekennzeichnet. Das Alström-Syndrom wird durch Mutationen im Gen ALMS1 verursacht.

Autosomal Dominant

BICC1, DNAJB11, GANAB, HNF1B, PKD1M, PKD2M, UMOD (7 Gene)

Autosomal Rezessiv

ANKS6, DZIP1L, INVS, NPHP3, PKHD1, PMM2 (6 Gene)

Erweitertes Gen-Set

ANKS6, BICC1, CEP164, CEP290, CEP83, COL4A1, CRB2, DCDC2, DNAJB11, DZIP1L, ETFA, EYA1, GANAB, GLIS2, HNF1B, IFT172, INVS, IQCB1, JAG1, LRP5, MAPKBP1, MUC1, NEK8, NOTCH2, NPHP1, NPHP3, NPHP4, OFD1, PAX2, PKD1, PKD2, PKHD1, PMM2, RPGRIP1L, SDCCAG8, SEC61A1, SIX5, TMEM67, TSC1, TSC2, TTC21B, UMOD, VHL, WDR19, ZNF423 (45 Gene)

Zusätzlich zur polyzystischen Nierenerkrankung (PKD) bietet das erweiterte Panel für zystische Nierenerkrankungen eine differentialdiagnostische Untersuchung für andere multizystische dysplastische Nierenerkrankungen (MCDK) an. MCDK präsentiert sich häufig vor der Geburt bei routinemäßigen Ultraschalluntersuchungen, wobei der Großteil in der 20. Schwangerschaftswoche festgestellt wird. Die meisten Patienten mit einseitiger MCDK sind asymptomatisch, wenn die andere Niere voll funktionsfähig ist, können aber gelegentlich abdominale obstruktive Anzeichen aufweisen, wenn die Zysten zu groß werden. Sie können auf lange Sicht auch Bluthochdruck, Proteinurie und Nierenversagen entwickeln. Eine Hypertrophie der kontralateralen Niere kann in 24-46% der Fälle vor der Geburt und in bis zu 80% der Fälle in den Jahren nach der Geburt auftreten. Die bilaterale MCDK gilt als letal. Betroffene Säuglinge weisen bei der Geburt Merkmale der Potter-Sequenz (Konstellation von Zeichen, die sich aus einer verlängerten Uterusoligohydramnion ergeben) mit schwerer Lungenhypoplasie und schwerem Nierenversagen auf und sterben häufig kurz nach der Geburt. Die weltweite Prävalenz von MCDK ist nicht bekannt, aber die Geburtsprävalenz der einseitigen MCDK wird auf 1: 4.300 Lebendgeburten geschätzt.

Diabetes Insipidus

AQP2, AVP, AVPR2, SLC12A1 (4 Gene)

Nephrogener Diabetes insipidus (NDI) ist eine früh einsetzende Störung (Säuglingsalter / Neugeborener) des Flüssigkeitsungleichgewichts, die durch die Unfähigkeit gekennzeichnet ist, den Urin zu konzentrieren, was zu Polyurie (übermäßige Urinproduktion) und Polydipsie (übermäßiger Durst) führt. Die Krankheit resultiert aus dem Versagen der Nierentubuli, auf antidiuretisches Hormon zu reagieren. Kleinwuchs und sekundäre Dilatation der Harnleiter und der Blase aufgrund des hohen Urinvolumens sind bei unbehandelten Personen häufig. Akute hypernaträmische Dehydration nach der Geburt kann neurologische Folgen haben. Die Prävalenz von NDI wird weltweit auf 1-2: 1.000.000 geschätzt, aber in Quebec, Kanada, liegt die geschätzte Prävalenz bei 8: 1.000.000 Männern. Wenn nephrogener Diabetes insipidus aus Mutationen im AVPR2-Gen resultiert, weist die Erkrankung ein X-chromosomal-rezessives Vererbungsmuster auf und macht etwa 90 Prozent aller Fälle aus. Einige Frauen, die eine einzelne mutierte Kopie des AVPR2-Gens tragen, weisen Merkmale des nephrogenen Diabetes insipidus auf. NDI, die durch Mutationen im AQP2-Gen verursacht werden, können entweder ein autosomal-rezessives oder ein autosomal-dominantes Vererbungsmuster aufweisen. Beide Gene enthalten Anweisungen zur Herstellung von Proteinen, mit deren Hilfe bestimmt werden kann, wie viel Wasser im Urin ausgeschieden wird.

Hämolytisch Urämisches Syndrom

ADAMTS13, C3, CD46, CFB, CFH, CFHR3, CFHR5, CFI, CLU, DGKE, THBD (11 Gene)

Erweitertes Gen-Set

ADAMTS13, C3, CD46, CFB, CFH, CFHR1, CFHR2, CFHR3, CFHR4, CFHR5, CFI, CLU, DGKE, MMACHC, MMADHC, MMUT, PIGA, PLG, THBD (19 Gene)

Das hämolytische urämische Syndrom (HUS) ist durch hämolytische Anämie, Thrombozytopenie und Nierenfunktionsstörung gekennzeichnet. Atypisches HUS (aHUS) ist genetisch bedingt, während typisches HUS durch Infektionserreger ausgelöst wird, nicht durch genetische Veranlagung. Das Alter zu Beginn von aHUS reicht von vorgeburtlich bis zum Erwachsenenalter. Patienten mit der familiären Form von aHUS haben eine schlechte Prognose mit Nierenerkrankungen im Endstadium (ESRD) (PMID: 19846853). Personen mit genetischem aHUS erleiden häufig einen Rückfall, selbst nach vollständiger Genesung nach der vorliegenden Episode. 60 Prozent der genetischen aHUS entwickeln sich zur ESRD. Mutationen in CFH-Gen machen ungefähr 30% der Fälle aus, CD46 in 12%, CFI in 5% -10%, C3 in 5% und THBD in 3% -5%. Bei früh einsetzendem aHUS, definiert als Krankheitsbeginn vor dem Alter von 1 Jahr, erklären Mutationen im DGKE-Gen in 27% der Fälle. Die Veranlagung zu aHUS wird autosomal-rezessiv oder autosomal-dominant mit unvollständiger Penetranz vererbt. Die Behandlung kann durch Gentests stark optimiert werden. Lebendnierentransplantationen von verwandten Personen sollten vermieden werden, da sie möglicherweise auch ein erhöhtes genetisches Risiko für die Krankheit haben. Es gibt Hinweise darauf, dass das Ergebnis einer Nierentransplantation bei Patienten mit CD46- und DGKE-Mutationen günstig ist, nicht jedoch bei Patienten mit CFH-, CFI-, C3-, THBD- oder CFB-Mutationen. Eine gleichzeitige Nieren- und Lebertransplantation bei kleinen Kindern mit aHUS- und CFH-Mutationen kann jedoch den genetischen Defekt korrigieren und ein Wiederauftreten der Krankheit verhindern.

Bartter Syndrom

BSND, CASR, CLCNKA, CLCNKB, GNA11, KCNJ1, KCNJ10, MAGED2, SLC12A1 (9 Gene)

Hypomagnesiämien

AP2S1, ATP1A1, BSND, CASR, CLCNKA, CLCNKB, CLDN16, CLDN19, CNNM2, CNNM4, EGF, FAM111A, FXYD2, GNA11, HNF1B, KCNA1, KCNJ1, KCNJ10, MAGED2, MAGT1, NIPA2, PCBD1, SARS2, SLC12A1, SLC12A3, TRPM6 (26 Gene)

Familiäre Hypomagnesiämie mit sekundärer Hypokalzämie ist eine seltene Mineralabsorptions- und Transportstörung, die durch sehr niedrige Magnesiumspiegel im Serum gekennzeichnet ist. Hypokalzämie ist eine sekundäre Folge von Nebenschilddrüsenversagen und Nebenschilddrüsenhormonresistenz infolge eines schweren Magnesiummangels. Es kann auch von Hypokaliämie begleitet sein. Hypomagnesiämie kann zu Störungen in nahezu jedem Organsystem führen und möglicherweise tödliche Komplikationen verursachen (z. B. ventrikuläre Arrhythmie, Vasospasmus der Koronararterie und plötzlicher Tod). Die Krankheit zeigt sich typischerweise in den ersten Lebensmonaten mit generalisierten Krämpfen oder Anzeichen einer erhöhten neuromuskulären Erregbarkeit wie Muskelkrämpfen oder Tetanie. Unbehandelt kann die Krankheit tödlich sein oder zu schweren neurologischen Schäden führen. Der Schweregrad der klinischen Manifestationen und das Erkrankungsalter sind je nach betroffenem Transporter und Art der Vererbung unterschiedlich. Die Behandlung umfasst die sofortige Verabreichung von Magnesium, normalerweise intravenös, gefolgt von lebenslangem hochdosiertem oralem Magnesium. Hypomagnesiämie ist eine genetisch heterogene Erkrankung. Diese können in folgende Gruppen eingeteilt werden: hypercalciurische Hypomagnesiämien (einschließlich Mutationen in CLDN16, CLDN19, CASR, CLCNKB), Gitelman-ähnliche Hypomagnesiämien (CLCNKB, SLC12A3, BSND, KCNJ10, FYXD2, HNF1B, PCBDS2) Hypomagnesiämien (TRPM6, CNMM2, EGF, EGFR, KCNA1, FAM111A). Die renale Reabsorption von Mg erfolgt in der Henle-Schleife über einen passiven parazellulären Transportprozess, der Claudin-16 und Claudin-19 impliziert, während im Darm und im distalen Tubulus (DCT) die Reabsorption durch einen durch TRPM6 vermittelten aktiven Prozess erreicht wird. Andere Gene, die Schlüsselproteine mit direkter oder indirekter Beteiligung an der aktiven Mg-Handhabung codieren, umfassen CNNM2, EGF, FXYD2, KCNA1 und HNF1B. Einige erbliche Nierenerkrankungen sind auch häufig mit Hypomagnesiämie verbunden, wie z. B. Tubulopathien mit Salzverlust: klassisches Bartter-Syndrom, Gitelman-Syndrom, EAST-Syndrom, Nierenzysten und Diabetes-Syndrom sowie autosomal dominante Hypokalzämie.

Hypophasphatämische Rachitis

ALPL, ANKH, CASR, CLCN5, CYP27B1, CYP2R1, DMP1, ENPP1, FAH, FGF23, GNA11, KL, OCRL, PHEX, SLC34A1, SLC34A3, SLC9A3R1, VDR (18 Gene)

Phosphat ist wichtig für die normale Bildung von Knochen und Zähnen. Hereditäre hypophosphatämische Rachitis ist eine Erkrankung, die durch niedrige Phosphatspiegel im Blut (Hypophosphatämie), schmerzhaft weiche und leicht biegbare Knochen und normale Serumcalciumspiegel gekennzeichnet ist. Die wichtigsten klinischen Merkmale sind langsames Wachstum, Knochenschmerzen und Knochendeformitäten. FGF23-abhängige Formen werden durch Mutationen in verschiedenen Genen verursacht, die an der Regulierung der renalen Phosphatresorption beteiligt sind (PHEX, FGF23, DMP1 und ENPP1), die eine Erhöhung der zirkulierenden Spiegel von FGF23 und der FGF23-unabhängigen Formen induzieren, wie z. B. erbliche hypophosphatämische Rachitis mit Hypercalciurie (HHRH) verursacht durch Mutationen in einem Gen, das einen Natrium-abhängigen Phosphattransporter (SLC34A3) codiert. X-chromosomal rezessive hypophosphatämische Rachitis ist eine Form der X-chromosomalen hypercalciurischen Nephrolithiasis, die eine Gruppe von Erkrankungen umfasst, die durch proximales renales tubuläres reabsorptives Versagen, Hypercalciurie, Nephrokalzinose und Niereninsuffizienz gekennzeichnet sind. Diese Störungen wurden auch als „Dent Disease Complex“ bezeichnet. Die Inzidenz der X-chromosomalen Hypophosphatämie beträgt 3,9-5 pro 100.000 Lebendgeburten. Es ist die häufigste Form der erblichen Hypophosphatämie mit einer Prävalenz von etwa 1: 20.000. Die Krankheit betrifft beide Geschlechter gleichermaßen.

Joubert-Syndrom

AHI1, CC2D2A, CEP290, C5ORF42, TMEM67 (5 Gene)

Erweitertes Gen-Set

AHI1, ARL13B, ARMC9, B9D1, B9D2, C2CD3, C21ORF2, C5ORF42, CC2D2A, CEP104, CEP120, CEP164, CEP290, CEP41, CSPP1, INPP5E, KIAA0556, KIAA0586, KIAA0753, KIF7, MKS1, NPHP1, NPHP3, OFD1, PDE6D, PIBF1, RPGRIP1L, SUFU, TCTN1, TCTN2, TCTN3, TMEM107, TMEM138, TMEM216, TMEM231, TMEM237, TMEM67, TTC21B, ZNF423 (39 Gene)

Das klassische Joubert-Syndrom (JS) ist durch drei primäre Befunde charakterisiert: eine ausgeprägte Fehlbildung des Kleinhirns und des Hirnstamms, die als molares Zahnzeichen (MTS) bezeichnet wird, sowie Hypotonie und Entwicklungsverzögerung.
Das MTS imponiert in der Magnetresonanztomographie (MRT) wie ein Backenzahn und ist die Folge einer Hypoplasie des Kleinhirnwurms und weiteren Hirnfehlbildungen (Mittel- und Rautenhirn). Zusätzliche Merkmale im Zusammenhang mit dem Joubert-Syndrom sind Netzhautanomalien, Nystagmus, Ataxie, Polydaktylie, Leberfibrose und Nierenerkrankungen. Da dem JS eine fehlerhafte Ziliarbiologie zugrunde liegt, zählt es zu den Ziliopathien. Die Prävalenzschätzungen liegen zwischen 1: 80.000 und 1: 100.000, möglicherweise mit einer hohen Dunkelziffer.

Meckel-Syndrom

CC2D2A, CEP290, MKS1, NPHP3, RPGRIP1L, TMEM216, TMEM67 (7 Gene)

Erweitertes Gen-Set

AHI1, B9D1, B9D2, CC2D2A, CEP120, CEP290, CEP55, CSPP1, KIAA0586, KIAA0753, KIF14, MKS1, NPHP3, RPGRIP1L, TCTN1, TCTN2, TMEM107, TMEM138, TMEM216, TMEM231, TMEM237, TMEM67, TTC21B, TXNDC15 (24 Gene)

Das Meckel-Syndrom (MKS; auch als Meckel-Gruber-Syndrom bekannt) ist eine tödliche Missbildungsstörung, die klassisch durch zystische Nierendysplasie, Missbildungen des Zentralnervensystems und Polydaktylie gekennzeichnet ist. Weitere gemeinsame Merkmale sind Leberentwicklungsstörungen und Lungenhypoplasie aufgrund von Oligohydramnion. MKS ist auch einer der Hauptverursacher von syndromalen Neuralrohrdefekten (NTDs). Die Mortalität beträgt 100% und Feten sterben in utero oder kurz nach der Geburt. Die Diagnose kann durch Ultraschalluntersuchung bereits in der 11. bis 14. Schwangerschaftswoche gestellt werden, wenn die drei wichtigsten Manifestationen erkennbar sind: zystische Nierendysplasie, okzipitale Enzephalozele und postaxiale Polydaktylie. Weltweit wird eine Prävalenz von MKS von 1: 13.250 bis 1: 140.000 angegeben. Die Inzidenz wird in Europa auf 1: 50.000 Geburten geschätzt. In Finnland liegt die geschätzte Prävalenz 1: 9.000 beträgt. In einigen anderen isolierten Populationen wie Gujarati-Indianern (1: 1.300), Beduinen und Belgiern (1: 3.500) werden jedoch auch hohe Häufigkeiten gemeldet. Eine defekte Ziliarbiologie liegt der MKS zugrunde und weist einen erheblichen Allelismus mit anderen weniger schweren Syndromen auf, darunter das Joubert-Syndrom, die angeborene Leber-Amaurose, das Senior-Loken-Syndrom, die Nephronophthisis und das Bardet-Biedl-Syndrom. Embryonal letale MKS stellen die schwerste Form der Ciliopathien dar.

Nephrolithiases

ADCY10, AGXT, ALPL, APRT, ATP6V0A4, ATP6V1B1, CA2, CASR, CLCN5, CLDN16, CLDN19, CYP24A1, FAM20A, GNA11, GPHN, GRHPR, HNF4A, HOGA1, HPRT1, KCNJ1, MOCOS, MOCS1, OCRL, SLC12A1, SLC22A12, SLC26A1, SLC2A9, SLC34A1, SLC34A3, SLC3A1, SLC4A1, SLC7A9, SLC9A3R1, VDR, XDH (35 Gene)

Nephrolithiases (Nierensteinkrankheit) ist eine häufige Erkrankung mit einer Prävalenz zwischen 5 und 10% in der Allgemeinbevölkerung. Es ist normalerweise mit einer Stoffwechselstörung verbunden, die Hypercalciurie, Hyperphosphaturie, Hyperoxalurie, Hypocitraturie, Hyperuricosurie, Cystinurie, ein geringes Harnvolumen und einen Defekt bei der Ansäuerung des Urins umfassen kann. Es wird angenommen, dass sowohl genetische als auch Umweltfaktoren zu seiner Pathogenese beitragen. Hypercalciuric Nephrolithiasis ist eine familiäre Störung bei über 35% der Patienten. Monogene Formen der hypercalciurischen Nephrolithiasis umfassen das Bartter-Syndrom, die Dent-Krankheit, die autosomal-dominante hypokalzämische Hypercalciurie (ADHH), die hypercalciurische Nephrolithiasis mit Hypophosphatämie und die familiäre Hypomagnesiämie mit Hypercalciurie. Mit Nephrolithiasis assoziierte Gene kodieren für Proteine, einschließlich einer Reihe von Transportern, Kanälen und Rezeptoren, die an der Regulierung der renalen tubulären Reabsorption von Calcium, Phosphat und der Aktivität von Fällungsinhibitoren beteiligt sind. Die Mehrheit (65% bis 75%) der Steine besteht entweder aus reinen oder hauptsächlich aus Calciumsalzen, einschließlich solchen aus Calciumoxalat, gemischtem Calciumoxalat mit Harnsäure und Calciumphosphat (Brushit). Harnsäure, Cystin und Magnesiumammoniumphosphat (Struvit) bilden den Rest der Steine. Die Zusammensetzung des Steins spiegelt Stoffwechselstörungen im Urin wider. Die Behandlung basiert auf der Diagnose, und Gentests können hilfreich sein, da biochemische Tests normalerweise nicht zu einer genauen molekularen Diagnose führen. Umwelt- und insbesondere Ernährungsfaktoren sind sowohl in der Primär- als auch in der Sekundärprävention wichtig.

Nephronophthisen Duplikations-/Deletions-Screening (Fremdlabor)

NPHP1M

Nephronophthisen

CEP290, INVS, IQCB1, NPHP1, NPHP3, NPHP4, TMEM67 (7 Gene)

Erweitertes Gen-Set

ADAMTS9, ANKS6, ATXN10, CEP164, CEP290, CEP83, DCDC2, FAN1, GLIS2, IFT172, INVS, IQCB1, MAPKBP1, NEK8, NPHP1, NPHP3, NPHP4, RPGRIP1L, SDCCAG8, SLC41A1, TMEM67, TRAF3IP1, TTC21B, WDR19, WDR35, XPNPEP3, ZNF423 (27 Gene)

Nephronophthisen (NPHP) ist eine heterogene Gruppe von autosomal-rezessiven zystischen Nierenerkrankungen, die die häufigste genetische Ursache für chronische Nierenerkrankungen und Nierenerkrankungen im Endstadium (ESRD) bei Kindern und jungen Erwachsenen darstellt. Es ist gekennzeichnet durch chronische tubulointerstitielle Nephritis, die während des zweiten Jahrzehnts (jugendliche Form) oder vor dem Alter von fünf Jahren (kindliche Form) zu ESRD fortschreitet. Eine spät einsetzende Form der Nephronophthisis ist selten. Die geschätzte Prävalenz beträgt 1: 100.000 Personen. NPHP kann bei anderen klinischen Manifestationen wie Leberfibrose, Situs inversus, Herzfehlbildungen, Intelligenzminderung, Kleinhirnataxie oder Knochenanomalien auftreten. Wenn NPHP mit Kleinhirn-Vermis-Aplasie / Hypoplasie, Netzhautdegeneration und geistiger Behinderung assoziiert ist, spricht man von einem Joubert-Syndrom. Wenn Nephronophthisis mit Retinitis pigmentosa kombiniert wird, ist die Störung als Senior-Loken-Syndrom bekannt. In Kombination mit multiplen Entwicklungs- und neurologischen Anomalien wird die Störung häufig als Meckel-Syndrom bezeichnet. Da sich die meisten NPHP-
Genprodukte im Cilium oder den damit verbundenen Strukturen befinden, wurden Nephronophthisis und die damit verbundenen Syndrome als Ciliopathien bezeichnet.

Nephrotisches Syndrom

ARHGDIA, DGKE, EMP2, LAMB2, NPHS1, NPHS2, PLCE1, PTPRO, WT1 (9 Gene)

Fokal segmentale Glomerulsklerose

ACTN4, ANLN, ARHGAP24, CD2AP, CRB2, MYO1E, NPHS1, NPHS2, PAX2, TRPC6 (10 Gene)

Erweitertes Gen-Set

ACTN4, ADCK4, ANKFY1, ANLN, APOL1, ARHGAP24, ARHGDIA, CD2AP, COL4A3, COL4A4, COL4A5, COQ2, COQ6, COQ8B, CRB2, CUBN, DGKE, DLC1, EMP2, FAN1, FAT1, FBXW7, FN1, GAPVD1, INF2, ITGA3, ITGB4, ITSN1, ITSN2, KANK1, KANK2, KANK4, LAMA5, LAMB2, LMNA, LMX1B, MAFB, MAGI2, MT-ATP6, MT-ATP8, MT-CO1, MT-CO2, MT-CO3, MT-CYB, MT-ND1, MT-ND2, MT-ND3, MT-ND4, MT-ND4L, MT-ND5, MT-ND6, MT-RNR1, MT-RNR2, MT-TA, MT-TC, MT-TD, MT-TE, MT-TF, MT-TG, MT-TH, MT-TI, MT-TK, MT-TL1, MT-TL2, MT-TM, MT-TN, MT-TP, MT-TQ, MT-TR, MT-TS1, MT-TS2, MT-TT, MT-TV, MT-TW, MT-TY, MYH9, MYO1E, NPHP1, NPHP4, NPHS1, NPHS2, NUP107, NUP133, NUP160, NUP205, NUP85, NUP93, NXF5, OSGEP, PAX2, PDSS2, PLCE1, PTPRO, SCARB2, SGPL1, SMARCAL1, SYNPO, TBC1D8B, TNS2, TRPC6, TTC21B, WDR73, WT1, XPO5 (104 Gene)

Das nephrotische Syndrom wird durch eine undichte glomeruläre Filtrationsbarriere verursacht, die zu einer ausgedehnten Proteinurie, Hypoalbuminämie, Hyperlipidämie und Ödemen führt. Die Mehrheit der Patienten (80-90%) mit nephrotischem Syndrom spricht auf eine Steroidbehandlung an und erreicht eine Remission mit einer guten Langzeitprognose. Bei den verbleibenden 10 bis 20% wird ein steroidresistentes nephrotisches Syndrom (SRNS) angenommen. Einige dieser Patienten sprechen möglicherweise auf andere immunsuppressive Therapien an. Die Prognose eines steroidresistenten nephrotischen Syndroms ist schlecht, da 30–40% eine Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) entwickeln, die eine Dialyse und Transplantation erfordert (PMID: 19280229). Jahrzehntelange umfangreiche Forschungen haben wichtige Einblicke in die molekulargenetische Struktur und Funktion der glomerulären Filtrationsbarriere ergeben. Die Identifizierung der Mutation des Nephrin-Gens (NPHS1), die eine angeborene Nephrose vom finnischen Typ verursacht, eröffnete eine neue Ära im Verständnis der Pathophysiologie und Genetik proteinurischer Erkrankungen. Identifizierte Gene, ihre Mutationen und Genotyp-Phänotyp-Korrelationen werden nun durch Gentests in die tägliche klinische Praxis übertragen. Eine ineffektive Behandlung mit Steroiden und anderen Immunsuppressiva kann durch Gentests bei Patienten mit nephrotischem Syndrom vermieden werden (PMID: 20798252). Die Identifizierung von ursächlichen Mutationen kann auch zur Vorhersage eines erhöhten Risikos einer Proteinurie nach Transplantation verwendet werden. Das Wiederauftreten nach der Transplantation ist im Allgemeinen hoch, bei Patienten mit genetischem Ursprung der Krankheit jedoch fast unbekannt. Nach der Erstellung einer genetischen Diagnose kann eine Transplantation, insbesondere eine Lebendtransplantation, als therapeutische Option in den frühen Phasen der Krankheit untersucht werden (PMID: 20798252). Dieses Panel für nephrotisches Syndrom umfasst auch Störungen, die zu einem fortschreitenden Nierenversagen führen, wie beispielsweise das Alport-Syndrom und Störungen die zu einem nephrotischen Syndrom führen, wie die fokal segmentale Glomerulosklerose.
Fokale segmentale Glomerulosklerose 2 (FSGS2) [MIM: 603965]: Eine Nierenpathologie, die durch das Vorhandensein von segmentaler Sklerose bei Glomeruli definiert wird und zu Proteinurie, verringerter glomerulärer Filtrationsrate und fortschreitender Abnahme der Nierenfunktion führt. Eine Niereninsuffizienz
führt häufig zu einer Nierenerkrankung im Endstadium, einem hochgradig krankhaften Zustand, der entweder eine Dialysetherapie oder eine Nierentransplantation erfordert.

Pseudohyperaldosteronismus

CUL3, HSD11B2, KCNJ5, KLHL3, NR3C2, SCNN1A, SCNN1B, SCNN1G, WNK1, WNK4 (10 Gene)

Pseudohypoaldosteronismus ist eine Erkrankung, die durch Salzverlust in mehreren Organen im Säuglingsalter gekennzeichnet ist. In allen gemeldeten Fällen sind hohe Aldosteronspiegel vorhanden, und die Reninspiegel sind in den meisten Fällen erhöht. Schweiß- und Speicheldrüsen, der distale Nierentubulus und die Dickdarmschleimhaut reagieren nicht auf Mineralocorticoide. Zusätzlich zu starker Dehydration, Erbrechen und Gedeihstörungen in den ersten Lebenswochen kann das klinische Bild durch Herzrhythmusstörungen, Kollaps, Schock oder Herzstillstand kompliziert werden. Der autosomal rezessive Pseudohypoaldosteronismus Typ I (PHA1), auch als generalisiertes PHA1 bekannt, gekennzeichnet durch Natriumverlust aus den Nieren und anderen Organen, ist die schwerste Form des Pseudohypoaldosteronismus, die sich mit dem Alter nicht bessert. Patienten leiden unter wiederkehrenden lebensbedrohlichen Episoden von Salzverlust. Autosomal-dominantes PHA1 (auch als Nieren-PHA1 bekannt) ist durch einen übermäßigen Natriumverlust aus den Nieren gekennzeichnet. Diese Form der Erkrankung ist milder und bessert sich häufig in der frühen Kindheit. Neben dem Vererbungsmuster und der Schwere der Erkrankung können die beiden Erkrankungen durch die beteiligten Gene unterschieden werden. PHA1 ist eine seltene Erkrankung, von der schätzungsweise 1 von 80.000 Neugeborenen betroffen ist. Patienten mit Pseudohypoaldosteronismus Typ 2 (PHA2, manchmal auch als Gordon-Hyperkaliämie-Hypertonie-Syndrom bezeichnet) leiden trotz normaler glomerulärer Filtrationsrate an Hypertonie und Hyperkaliämie. Das Erkrankungsalter ist variabel; Einige Betroffene werden im Säuglingsalter oder in der Kindheit diagnostiziert, andere im Erwachsenenalter. Hyperkaliämie tritt normalerweise zuerst auf, und
Hypertonie entwickelt sich später im Leben. Betroffene Personen können auch an Hyperchlorämie oder metabolischer Azidämie leiden. Menschen mit Hyperkaliämie, Hyperchlorämie und metabolischer Azidose können unspezifische Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit und Muskelschwäche aufweisen.

Renale tubuläre Dysgenesie

ACE, AGT, AGTR1, REN (4 Gene)

Renale Dysplasie, Renale Agnesie, CAKUT

BICC1, HNF1B, ITGA8, PAX2, SALL1, SLIT2, SRGAP1 (7 Gene)

Erweitertes Gen-Set

ACE, ACTG2, AGT, AGTR1, ALDH1A2, BICC1, BMP4, BMP7, CDC5L, CHD1L, DACH1, DSTYK, EYA1, FAM58A, FANCB, FGF20, FIBP, FOXC1, FOXC2, FRAS1, FREM1, FREM2, GATA3, GDNF, GREB1L, GREM1, GRIP1, HNF1B, ITGA8, KIF14, KYNU, NEK8, NPHP3, OSR1, PAX2, PBX1, PUF60, REN, RET, ROBO2, SALL1, SDCCAG8, SIX1, SIX5, SLIT2, SOX17, SPRY1, SRGAP1, TBC1D1, TBX18, TFAP2A, TNS3, TRAP1, UMOD, UPF3B, UPK3A, WNT4, WNT5A, WT1 (59 Gene)

Das erweiterte renale Malformations-Gen-Set bietet Diagnosen für eine Vielzahl schwerer angeborener Nierenerkrankungen. Infolge der schwerwiegenden Gesundheitsprobleme, die durch eine tubuläre Nierendysgenese verursacht werden, sind betroffene Personen häufig tot geboren oder sterben kurz nach der Geburt an Atemversagen. Insbesondere fehlen die proximalen Tubuli oder sind unterentwickelt. Ihr Blutdruck normalisiert sich normalerweise, aber sie entwickeln schnell eine chronische Nierenerkrankung, die durch eine verminderte Nierenfunktion gekennzeichnet ist, die sich mit der Zeit verschlechtert. Die autosomal-rezessive Form der renalen tubulären Dysgenese ist durch anhaltende fetale Anurie und perinatalen Tod gekennzeichnet, wahrscheinlich aufgrund einer Lungenhypoplasie infolge eines früh einsetzenden Oligohydramnions. Das Fehlen oder der Mangel an differenzierten proximalen Tubuli ist das histopathologische Kennzeichen der Störung und kann mit Schädelknöchelchendefekten verbunden sein. Angeborene Anomalien der Niere und der Harnwege (CAKUT) umfassen ein breites Spektrum von Fehlbildungen der Nieren und Harnwege. CAKUT-Strukturanomalien reichen von vollständiger Nierenagenese bis hin zu Nierenhypodysplasie, multizystischer Nierendysplasie, Duplex-Nierensammelsystem, Obstruktion des Ureteropelvic Junction (UPJO), Megaureter, hinteren Harnröhrenklappen (PUV) und vesikoureteralem Reflux (VUR). Nierenanomalien werden bei bis zu 10% der nahen Verwandten von CAKUT-Patienten beobachtet, obwohl diese häufig asymptomatisch sind. Der Phänotyp folgt häufig nicht der klassischen Mendelschen Vererbung: Familienmitglieder mit demselben genetischen Defekt können unterschiedliche Phänotypen aufweisen, die von schwerer Niereninsuffizienz bis zu asymptomatischen Anomalien reichen. CAKUT tritt bei etwa 1 von 500 Lebendgeburten auf, ist jedoch schwerwiegend genug, um bei etwa 1 von 2.000 Geburten den Tod eines Neugeborenen zu verursachen. Darüber hinaus kann CAKUT bei syndromalen Störungen in Verbindung mit anderen angeborenen Anomalien wie dem Papillorenal-Syndrom auftreten.

Renaltubuläre Azidose

ATP6V0A4, ATP6V1B1, BCS1L, CA2, FOXI1, SLC4A1, SLC4A4, VIPAS39, VPS33B (9 Gene)

Die autosomal-dominante distale renale tubuläre Azidose (AD-dRTA) ist eine vererbte Form der distalen renalen tubulären Azidose, die durch eine hyperchlorämische metabolische Azidose gekennzeichnet, die häufig, aber nicht immer mit einer Hypokaliämie verbunden ist. Der Beginn der Krankheit tritt in der Jugend oder im Erwachsenenalter auf. Erste Manifestationen können Polyurie, Polydipsie, Muskelschwäche und Müdigkeit sein. Osteomalazie oder Osteopenie können aufgrund von Kalziumsalzverlust aus den Knochen auftreten. Hypercalciurie, Nephrolithiasis und Nephrokalzinose können aus einer langfristigen chronischen metabolischen Azidose resultieren. Nierenversagen wurde nicht beschrieben. AD-dRTA ist auf Mutationen im SLC4A1-Gen zurückzuführen, die einen pleiotropen Effekt zeigen, der zu zwei unterschiedlichen Phänotypen führt: dRTA- oder Erythrozyten-Dysmorphologien. Die autosomal-rezessive distale renale tubuläre Azidose (AR-dRTA) tritt häufig im Säuglingsalter auf und ist mit Taubheit, Polyurie, Polydipsie, Schwäche und Müdigkeit verbunden. Gedeihstörungen, Rachitis und Wachstumsstörungen infolge eines Verlusts an Kalziumsalzen aus den Knochen sind häufige Manifestationen der Krankheit und können bei Erwachsenen zu einer fortschreitenden Knochenerkrankung führen. Taubheit, typischerweise bilateral, progressiv und nicht auf eine Alkalitherapie ansprechbar, kann sehr früh oder später im Leben auftreten. Einige Patienten können asymptomatisch sein. Mutationen in ATP6V1B1- oder ATP6V0A4-Genen sind mit AR-dRTA assoziiert. Genetische Defekte in CA2 sind mit Osteopetrose mit renaler tubulärer Azidose und SLC4A4-renaler tubulärer Azidose mit Augenanomalien verbunden.

Senior-Loken-Syndrom

CEP290, INVS, IQCB1, NPHP1, NPHP3, NPHP4, SDCCAG8 (7 Gene)

Erweitertes Gen-Set

CEP164, CEP290, IFT81, INVS, IQCB1, NPHP1, NPHP3, NPHP4, SDCCAG8, TRAF3IP1, WDR19, ZNF423 (12 Gene)

Das Senior-Loken-Syndrom (SLS), auch als juvenile Nephronophthise mit Leberamaurose bekannt, ist eine autosomal-rezessive Nieren-Netzhaut-Störung, die durch eine krankhaft erhöhte Urinausscheidung (vermerhte Diurese) mit oder ohne eine medulläre zystische Nierenerkrankung und fortschreitende Augenerkrankung gekennzeichnet ist. Das SLS ist eine seltene Erkrankung (Prävelenz etwa 1: 1.000.000), die eine phänotypische und genotypische Überlappung mit dem Joubert-Syndrom und anderen Ciliopathien wie dem Bardet-Biedl-Syndrom und der Nephronophthisis (NPHP) aufweist. Die wichtigsten klinischen Merkmale sind eine Retinitis pigmentosa (RP) und Nierenerkrankungen. Die Manifestation kann im Säuglingsalter oder in der späten Kindheit erfolgen. Die RP kann sich entweder als angeborene Netzhautblindheit aufgrund einer Netzhauthypoplasie oder als fortschreitende Netzhautdegeneration im späteren Kindesalter mit einer klassischen fundoskopischen tapetoretinalen Degeneration präsentieren. Die charakteristische Nierenmanifestation ist die der NPHP, die durch eine zystische Dilatation der
Nierentubuli gekennzeichnet ist. Bei dem SLS wurden jedoch sowohl zystische Nierendysplasien als auch olyzystische Nieren beschrieben.

ACE, ACTG2, ACTN4, ACVR2B, ADAMTS13, ADAMTS9, ADCK4, ADCY10, AGT, AGTR1, AGXT, AHI1, ALDH1A2, ALMS1, ALPL, ALPL, ANKFY1, ANKS6, ANLN, AP2S1, APOL1, APRT, AQP2, ARHGAP24, ARHGDIA, ARL13B, ARL3, ARL6, ARMC4, ARMC9, ATP1A1, ATP6V0A4, ATP6V1B1, ATXN10, AVP, AVPR2, B9D1, B9D2, BBIP1, BBS1, BBS10, BBS12, BBS2, BBS4, BBS5, BBS7, BBS9, BCS1L, BICC1, BMP4, BMP7, BSND, C11ORF70, C21ORF2, C21ORF59, C2CD3, C3, C5ORF42, C8ORF37, CA2, CASR, CC2D2A, CCDC103, CCDC114, CCDC151, CCDC28B, CCDC39, CCDC40, CCDC65, CCNO, CD151, CD2AP, CD46, CDC5L, CELSR2, CENPF, CEP104, CEP120, CEP164, CEP164, CEP19, CEP290, CEP41, CEP55, CEP83, CFB, CFH, CFHR1, CFHR2, CFHR3, CFHR4, CFHR5, CFI, CFTR, CHD1L, CLCN5, CLCNKA, CLCNKB, CLDN16, CLDN19, CLU, CNNM2, CNNM4, COL4A1, COL4A3, COL4A4, COL4A5, COL4A6, COQ2, COQ6, COQ8B, CPE, CPLANE1, CRB2, CSPP1, CUBN, CUL3, CYP24A1, CYP27B1, CYP2R1, DACH1, DCDC2, DDX59, DGKE, DHCR7, DLC1, DMP1, DNAAF1, DNAAF2, DNAAF3, DNAAF5, DNAH1, DNAH11, DNAH17, DNAH5, DNAH6, DNAH8, DNAH9, DNAI1, DNAI2, DNAJB11, DNAJB13, DNAL1, DRC1, DSTYK, DYNC2H1, DYNC2LI1, DYX1C1, DZIP1L, EGF, EMP2, ENPP1, ETFA, EVC, EVC2, EXOC8, EYA1, FAH, FAM111A, FAM149B1, FAM20A, FAM58A, FAN1, FAN1, FANCB, FAT1, FBXW7, FGF20, FGF23, FIBP, FN1, FOXC1, FOXC2, FOXI1, FRAS1, FREM1, FREM2, FXYD2, GANAB, GAPVD1, GAS2L2, GAS8, GATA3, GDNF, GLI2, GLI3, GLIS2, GNA11, GPHN, GREB1L, GREM1, GRHPR, GRIP1, HEATR2, HNF1B, HNF4A, HOGA1, HPRT1, HSD11B2, HYDIN, HYLS1, IFT122, IFT140, IFT172, IFT172, IFT27, IFT43, IFT52, IFT74, IFT80, IFT81, IFT81, INF2, INPP5E, INVS, IQCB1, ITGA3, ITGA8, ITGB4, ITSN1, ITSN2, JAG1, KANK1, KANK2, KANK4, KCNA1, KCNJ1, KCNJ10, KCNJ5, KIAA0556, KIAA0586, KIAA0753, KIF14, KIF7, KL, KLHL3, KYNU, LAMA5, LAMB2, LEFTY2, LMNA, LMX1B, LRP5, LRRC6, LZTFL1, MAFB, MAGED2, MAGI2, MAGT1, MAPKBP1, MCIDAS, MKKS, MKS1, MMACHC, MMADHC, MMUT, MOCOS, MOCS1, MT-ATP6, MT-ATP8, MT-CO1, MT-CO2, MT-CO3, MT-CYB, MT-ND1, MT-ND2, MT-ND3, MT-ND4, MT-ND4L, MT-ND5, MT-ND6, MT-RNR1, MT-RNR2, MT-TA, MT-TC, MT-TD, MT-TE, MT-TF, MT-TG, MT-TH, MT-TI, MT-TK, MT-TL1, MT-TL2, MT-TM, MT-TN, MT-TP, MT-TQ, MT-TR, MT-TS1, MT-TS2, MT-TT, MT-TV, MT-TW, MT-TY, MUC1, MYH9, MYO1E, NEK1, NEK8, NEK8, NIPA2, NME8, NODAL, NOTCH2, NPHP1, NPHP3, NPHP4, NPHS1, NPHS2, NR3C2, NUP107, NUP133, NUP160, NUP205, NUP85, NUP93, NXF5, OCRL, OFD1, OSGEP, OSR1, PAX2, PBX1, PCBD1, PDE6D, PDPR, PDSS2, PHEX, PIBF1, PIGA, PIH1D3, PKD1, PKD2, PKHD1, PLCE1, PLG, PMM2, PNPLA6, POC1B, PTPRO, PUF60, PXDN, REN, RET, ROBO2, RPGR, RPGRIP1L, RSPH1, RSPH3, RSPH4A, RSPH9, SALL1, SARS2, SCAPER, SCARB2, SCLT1, SCNN1A, SCNN1B, SCNN1G, SDCCAG8, SEC61A1, SGPL1, SIX1, SIX5, SLC12A1, SLC12A3, SLC22A12, SLC26A1, SLC2A9, SLC34A1, SLC34A3, SLC3A1, SLC41A1, SLC4A1, SLC4A4, SLC7A9, SLC9A3R1, SLIT2, SMARCAL1, SOX17, SPAG1, SPRY1, SRGAP1, STK36, SUFU, SYNPO, TBC1D1, TBC1D8B, TBX18, TCTEX1D2, TCTN1, TCTN2, TCTN3, TFAP2A, THBD, TMEM107, TMEM138, TMEM216, TMEM231, TMEM237, TMEM67, TNS2, TNS3, TRAF3IP1, TRAP1, TRAPPC3, TRIM32, TRPC6, TRPM6, TSC1, TSC2, TTC21B, TTC25, TTC8, TXNDC15, UMOD, UPF3B, UPK3A, USP9X, VDR, VHL, VIPAS39, VPS33B, WDPCP, WDR19, WDR34, WDR35, WDR60, WDR73, WNK1, WNK4, WNT4, WNT5A, WT1, XDH, XPNPEP3, XPO5, ZIC3, ZMYND10, ZNF423 (441 Gene)

Legende

F= Fragment-Analyse

M= Duplikations-/Deletions-Screening mittels MLPA oder XON-Array

P= Pyro-Sequenzierung

S= Sanger-Sequenzierung

= Auswahl der am wahrscheinlichsten betroffenen Gene für gesetzliche krankenversicherte Patienten bis zu 25 kb nach klinischer Symptomatik und bioinformatischer Auswertung.


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