Juniorgruppe 'Gerinnungsfaktoren in entzündlichen Prozessen'

PD Dr. med. Claudine Graf, PhD

Leiterin der Juniorgruppe

Das Gerinnungssystem ist ein integraler Bestandteil der angeborenen Immunantwort im Rahmen von Gewebsverletzungen. Während Tumorerkrankungen beeinflussen systemische Veränderungen die Gerinnung, Plättchen-Leukozyten-Interaktion und Immunantworten. Die zellulären Rezeptoren der Gerinnungsproteasen sind „Tissue Factor (TF)“ und der „Endotheliale Protein C-Rezeptor (EPCR)“. Sie sind strukturell mit Interleukin-, CD1d- und Toll-like Rezeptoren (TLR) verwandt und werden u.a. von Tumor- Immun- und Gefäßzellen exprimiert. Sie interagieren mit den Gerinnungsfaktoren FX, FVII und Protein C. Neben der Synthese in der Leber werden FVII und FX auch von Makrophagen und dendritischen Zellen gebildet und beeinflussen deren Phänotyp. In der Folge werden dadurch auch Anti-Tumor-Antworten moduliert.

Wir sind interessiert an der durch Gerinnungsproteasen und Plättchen-Leukozyten-Interaktion mediierten Phänotypkontrolle von Makrophagen und DCs. Dies untersuchen wir im Kontext von chronisch entzündlichen Prozessen insbesondere Tumorerkrankungen. Hierbei untersuchen wir den Einfluss auf die Generierung und Erhaltung von Immunantworten unter Nutzung von Mausmodellen, die spezielle Alterationen in der Expression oder Signalvermittlung von Gerinnungsproteasen aufweisen. Translationale Relevanz ergibt sich durch im präklinischen Modell beobachteten synergistischen Effekten von Antikoagulantien und Checkpoint-Inhibitoren auf eine Reduktion des Tumorwachstums und Verbesserung der Anti-Tumor-Immunantwort.

---

Forschungsschwerpunkte

• Rolle von Gerinnungsproteasen in der Anti-Tumor-Immunantwort
• Einfluss von Gerinnungsfaktoren auf die Funktion von Zellen des angeborenen Immunsystems
• Einfluss von Antikoagulantien und Checkpoint-Inhbitoren auf Zellen des Immunsystems

---

Kooperationspartner

Partner an der Universitätsmedizin Mainz

• Prof. Wolfram Ruf (CTH)
• Prof. Krishna Rajalingam (SFB 1292 TP05, FZI, Mainz)
• Prof. Thomas Kindler (Universitäres Centrum für Tumorerkrankungen)
• Prof. Wilfried Roth (Institut für Pathologie)
• Dr. Daniel Wagner (Institut für Pathologie)
• Dr. Federico Marini (IMBEI)

Nationale Partner

• Prof. Özlem Türeci (SFB 1292 TP22, HI-TRON, Mainz)
• Prof. Matthias Gaida (SFB 1292 TP22, TRON Mainz)
• Prof. Stefan Fröhling (Nationales Centrum für Tumorerkrankungen, Heidelberg)
• Dr. Simon Kreutzfeld (Nationales Centrum für Tumorerkrankungen, Heidelberg)

---

Drittmittelförderung

• DFG (SFB 1292 TP10)
• HI-TRON (HITR-2021-10) (Projekt 3)

---

Biographie - Claudine Graf

Position:
Seit 2018 - Juniorgruppenleiterin „Gerinnungsfaktoren in entzündlichen Prozessen“, CTH, Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz

Wissenschaftlicher Werdegang:
Seit 2020 - wissenschaftliche Leitung der GTH-Mediathek
Seit 2020 - Reviewer für ISTH
2018 - Habilitation in Innere Medizin, Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz
2009 - Promotion (PhD), GRK 1043 „antigen-specific immunotherapy“, Univ.-Prof. Thomas Wölfel, Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz; Title: Analysis of autologous T-cell responses against neoepitopes generated by FLT3 internal tandem duplications (FLT3-ITD), Abschluss: magna cum laude
2005 - Promotion (Dr. med.), Univ.-Prof. Thomas Wölfel, Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz, Titel: Identifizierung von Peptidantigenen des Vaccinia-Virus, die von CD8+ T-Lymphozyten erkannt werden; Abschluss: summa cum laude

Akademische Ausbildung:
2018 - Qualifikation zur fachgebundenen genetischen Beratung
2017 - Zusatzbezeichnung Hämostaseologie
2013 - Zusatzbezeichnung Palliativmedizin
2013 - ESMO Zertifizierung
2013 - Fachärztin für Innere Medizin, Hämatologie und Onkologie
2006 - Prüfarzt
2005 - Approbation
1998 – 2005 - Studium der Humanmedizin, Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz

ORCID Researcher ID:
0000-0003-2451-501X

---

Team - Juniorgruppe Gerinnungsproteasen in entzündlichen Prozessen

---

Sonstiges

Wir freuen uns über Ihre Initiativbewerbung mit einer kurzen Beschreibung der Forschungsinteressen, Lebenslauf, vollständigem Publikationsverzeichnis und Referenzen per Email.

---

Originalarbeiten

• Haist M, Stege H, Pemler S, Heinz J, Fleischer MI, Graf C, Ruf W, Loquai C, Grabbe S. Anticoagulation with factor Xa inhibitors is associated with improved overall response and progression-free survival in patients with metastatic malignant melanoma receiving immune checkpoint inhibitors – a retrospective, real-world cohort study. Cancers (Basel). 2021 Oct 2;13(20):5103.
• Graf C, Wilgenbus P, Pagel S, Pott J, Marini F, Reyda S, Kitano M, Macher-Göppinger S, Weiler H, Ruf W. Myeloid cell-synthesized coagulation factor X dampens antitumor immunity. Sci Immunol. 2019 Sep 20;4(39). pii: eaaw8405.
• Müller-Calleja N, Hollerbach A, Ritter S, Pedrosa DG, Strand D, Graf C, Reinhardt C, Strand S, Poncelet P, Griffin JH, Lackner KJ, Ruf W. Tissue factor pathway inhibitor primes monocytes for antiphospholipid antibody-induced thrombosis. Blood. 2019 Oct 3;134(14):1119-1131.
• Landtwing V, Raykova A, Pezzino G, Beziat V, Marcenaro E, Graf C, Moretta A, Capaul R, Zbinden A, Ferlazzo G, Malmberg KJ, Chijioke O, Munz C.  Cognate HLA absence in trans diminishes human NK cell education. J Clin Invest. 2016;126(10):3772-3782.
• Becker M*, Graf C*, Tonak M, Radsak MP, Bopp T, Bals R, Bohle RM, Theobald M, Rommens PM, Proschek D, Wehler TC. Xenograft models for undifferentiated pleomorphic sarcoma not otherwise specified are essential for preclinical testing of therapeutic agents. Oncol Lett. 2016,12(2):1257-1264 3782.
• Allami RH*, Graf C*, Martchenko K, Voss B, Becker M, Berger MR, Galle PR, Theobald M, Wehler TC, Schimanski CC. Analysis of the expression of SDF-1 splicing variants in human colorectal cancer and normal mucosa tissues. Oncol Lett. 2016;11(3):1873-1878. *shared authorship
• Wehler TC, Martchenko K, Allami RH, Becker M, Wehler B, Berger MR, Bals R, Galle PR, Theobald M, Graf C*, Schimanski CC*. Functional diversity of stromal cell-derived factor 1 splice variants in colorectal cancer and melanoma. Int J Colorectal Dis. 2016;31(6):1225-6.
• Gur-Cohen S, Itkin T, Chakrabarty S, Graf C, Kollet O, Ludin A, Golan K, Kalinkovich A, Ledergor G, Wong E, Niemeyer E, Porat Z, Erez A, Sagi I, Esmon CT, Ruf W, Lapidot T. PAR1 signaling regulates the retention and recruitment of EPCR-expressing bone marrow hematopoietic stem cells. Nat Med. 2015;21(11):1307-17.

---

Reviews

• Ruf W, Graf C. Coagulation signaling and cancer immunotherapy. Thromb Res. 2020 Jul;191 Suppl 1:S106-S111.
• Graf C, Ruf W. Tissue factor as a mediator of coagulation and signaling in cancer and chronic inflammation. Thromb Res. 2018;164 Suppl 1:S143-S147.
• Ruf W, Rothmeier AS, Graf C. Targeting clotting proteins in cancer therapy - progress and challenges. Thromb Res. 2016;140 Suppl 1:S1-7.
• Gur-Cohen S, Kollet O, Graf C, Esmon CT, Ruf W, Lapidot T. Regulation of long-term repopulating hematopoietic stem cells by EPCR/PAR1 signaling. Ann N Y Acad Sci. 12016;370(1):65-81.